Link tải luận văn miễn phí cho ae Kết nối
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh đái tháo đường typ 2 (T2DM) là bệnh phổ biến trên toàn thế giới và chiếm gần 6%
tổng dân số. Gần 200 triệu người bị bệnh tiểu đường thì có đến 90-95% số người bị T2DM.
Theo ước tính sẽ có khoảng 366 triệu người bị ảnh hưởng bởi T2DM trong vòng 30 năm tới nếu
các biện pháp phòng ngừa không còn hiệu quả [97]. Theo hãng thông tin quảng cáo Med sự lão
hóa và béo phì của dân số ngày càng tăng sẽ thúc đẩy thị trường thuốc T2DM lên tới khoảng
20.5 tỷ USD vào năm 2012. Các thuốc điều trị đường uống hiện nay đối với T2DM bao gồm
metformin, sulfonylurea (SU), thiazolidinedion (TZD) và các chất ức chế glycosidase. Chúng
đều gây ra các tác dụng phụ như: gây độc đường tiêu hóa, tăng cân, phù nề...và do đó xuất hiện
nhu cầu phát triển các thuốc chống đái tháo đường (ĐTĐ). Trong nhiều năm gần đây, các liệu
pháp điều trị làm tăng mức insulin đã được chứng minh là có lợi cho điều trị T2DM. Các chất có
trọng lượng phân tử thấp ức chế thuận nghịch dipeptidyl peptidase – 4 (DPP-IV) đã được nghiên
cứu trong nhiều năm [142] cho thấy tác dụng hạ đường huyết tốt, tăng dung nạp glucose và cải
thiện đáp ứng insulin để chống lại những bệnh nhân có T2DM [119]. Vì vậy DPP-IV được xem
là tiềm năng cho mục tiêu điều trị của T2DM. Bằng chứng chứng minh hiệu quả của các chất ức
chế DPP-IV đã được chấp nhận trên thử nghiệm lâm sàng ở người và cho thấy việc cải thiện tốt
lượng glucose [92, 102].
DPP-IV và các chất ức chế DPP-IV hiện đang được nhiều nhà khoa học trên thế giới quan
tâm, nghiên cứu. Tuy nhiên, ở Việt Nam, vấn đề này còn khá mới lạ. Vì vậy chúng tui đã thực
hiện đề tài “HÓA HỌC CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ DPP-4 DÙNG TRONG ĐIỀU TRỊ
TIỂU ĐƯỜNG” với mong muốn hệ thống hóa các chất ức chế DPP-IV. Mục tiêu của đề tài này
là:
Trình bày được đặc điểm của dipeptidyl peptidase - 4 và ứng dụng trong nghiên cứu
phát triển thuốc điều trị tiểu đường.
Trình bày được cơ sở hóa học của một số chất ức chế peptidyl peptidase - 4 hướng
dùng làm thuốc điều trị tiểu đường được nghiên cứu phát triển gần đây.
PHẦN 1 : BỆNH TIỂU ĐƯỜNG VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ
1.1. Giới thiệu về bệnh T2DM :
1.1.1. Định nghĩa :
Theo tổ chức y tế thế giới (WHO), ĐTĐ “là một hội chứng có đặc tính biểu hiện bằng tăng
glucose huyết do hậu quả của việc thiếu/hay mất hoàn toàn insulin hay có liên quan đến việc
suy yếu trong hoạt động của insulin”.
1.1.2. Phân loại :
Hiệp hội ĐTĐ Mỹ 2009, ĐTĐ được chia làm 4 loại ĐTĐ typ 1; ĐTĐ typ 2; ĐTĐ thai kỳ
và các typ đặc biệt khác. Trong đó chủ yếu nghiên cứu 2 dạng là typ1 và typ 2.
ĐTĐ typ 1
ĐTĐ typ 1 đặc trưng bởi tình trạng thiếu insulin tuyệt đối, hậu quả của sự phá hủy tế bào β
do nguyên nhân tự miễn, do virus, do hóa chất hay tự phát (vô căn) trong đó nguyên nhân
thường gặp nhất là do tự miễn. Triệu chứng của ĐTĐ type 1 bao gồm : khát nhiều, ăn nhiều, đái
nhiều và giảm cân. Tuổi khởi bệnh thường gặp nhất là dưới 30, tuy vậy cũng có thể gặp ở lứa
tuổi cao hơn. Bệnh thường có yếu tố di truyền hay liên quan đến 1 số yếu tố môi trường (nhiễm
virus trong thời kỳ có thai, độc tố..) và có thể mắc cùng với một số bệnh tự miễn khác như :
basedow, viêm tuyến giáp Hashimoto, bệnh Addision..
ĐTĐ typ 2 :
ĐTĐ typ 2 liên quan đến sự thiếu insulin tương đối và hiện tượng kháng insulin. Nồng độ
insulin máu bình thường hay cao trong trường hợp đề kháng insulin chiếm ưu thế. Nồng độ
insulin giảm trong trường hợp có khiếm khuyết chức năng tiết insulin. Như vậy, mặc dù tế bào β
đảo tụy vẫn tiết insulin nhưng không đủ để vượt qua mức độ kháng insulin do đó glucose huyết
vẫn tăng.
So sánh sự khác nhau giữa typ 1 và typ 2 :
Typ 1 :
Hay còn gọi là bệnh tự miễn, tuyến tụy bị tấn công và phá hủy bởi chính các tế bào tự
miễn, do đó làm bất hoạt khả năng tiết insulin. Những người bị đái tháo đường typ 1 phải được
tiêm insulin hàng ngày.
Typ2 :
Tuyến tụy sản xuất đủ insulin, tối thiểu trong các bữa ăn hàng ngày của người bị bệnh tiểu
đường. Nhưng do một vài nguyên nhân mà vẫn chưa được xác định rõ, các tế bào của cơ thể đã
kháng lại hay vô tình kháng lại insulin. Để bù đắp lại, các bơm của tuyến tụy tăng cường lượng
insulin để đưa mức glucose về bình thường. Và theo thời gian, khoảng 10 năm, việc tăng insulin
không được duy trì, và khả năng sản xuất insulin của tuyến tụy bị suy giảm [14] .
Hướng điều trị :
Ngày nay, để điều trị đái tháo đường có hiệu quả cần có sự đóng góp của nhiều chuyên
ngành, nhiều chuyên khoa. Điều trị đái tháo đường cần có [1, 2, 136] :
Chế độ dinh dưỡng hợp lý, tức là phương pháp điều trị bằng chế độ dinh dưỡng
Rèn luyện cơ thể
Chương trình huấn luyện bệnh nhân
Thuốc làm giảm đường khi cần thiết
Các nhóm thuốc điều trị tiểu đường :
Để điều trị tiểu đường có 2 loại chính : insulin (hormon tuyến tụy) và các thuốc tổng hợp
điều trị ĐTĐ.
1.2.1. Insulin :
Lần đầu tiên, insulin được chiết tách thành công từ tuyến tụy của chó vào năm 1922 bởi
Banting và Best. Năm 1951, Sanger và cộng sự đã xác định được cấu trúc hóa học của insulin và
năm 1963, insulin đã được tổng hợp toàn phần. Năm 1972, cấu trúc không gian 3 chiều của
insulin đã được xác định bởi Hodg-kin cùng cộng sự bằng phân tích tia X của các đơn tinh thể.
Insulin được tổng hợp ở các tế bào β của tuyến tụy từ preproinsulin, một polypeptid mạch
đơn gồm 110 aa. Sau đó, nó bị tách mất 24 aa cuối cùng để tạo thành proinsulin.
Insulin được điều chế bằng cách phân lập từ tuyến tụy của lợn, bò. Muốn điều chế insulin
người, bán tổng hợp từ insulin lợn hay bằng công nghệ tái tổ hợp ADN.
Các thuốc tổng hợp điều trị bệnh ĐTĐ
Thuốc tổng hợp chống tăng đường huyết hay thuốc làm hạ đường huyết có tác dụng tốt
trong điều trị bệnh đái tháo đường typ 2. Theo cơ chế tác dụng, có thể chia các thuốc này thành
các nhóm cơ bản sau :
Nhóm 1 : sulfonylurea:
Năm 1942 Janbon và đồng nghiệp phát hiện ra rằng, một số sulfonylurea có tác dụng hạ
đường huyết. Khám phá này dẫn đến việc đưa 1-butyl-3sulfonylurea (carbutamid) vào điều trị
bệnh đái tháo đường. Về sau, do độc tính trên tủy xương nên hợp chất này không dùng nữa.
Năm 1950, chất đầu tiên được sử dụng rộng rãi trong bệnh điều trị đái tháo đường là tolbutamid,
và từ đó, 20 hợp chất thuộc nhóm này được đưa vào sử dụng trong điều trị [73].
Tất cả các hợp chất này đều là dẫn chất của sulfonylurea, khác nhau ở vị trí R1 và R2. Do
có tính acid yếu nên các hợp chất nhóm này liên kết mạnh với protein trong máu. Vì vậy, khi
dùng đồng thời với các thuốc khác, chúng có thể đẩy các thuốc đó ra khỏi chỗ liên kết protein,
có khi gây tác dụng không mong muốn. Ví dụ, khi dùng tolbutamid đồng thời cùng dicumarol,
có thể gây chảy máu.
Các sulfonylurea được chia làm 2 thế hệ, thế hệ 2 tác dụng mạnh và thường lâu hơn thế hệ
1. Sau đây là công thức cấu tạo của một số hợp chất
Thế hệ 1 (Hình 1.1) :
Hình 1.1: Các sulfonylurea thế hệ 1
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh đái tháo đường typ 2 (T2DM) là bệnh phổ biến trên toàn thế giới và chiếm gần 6%
tổng dân số. Gần 200 triệu người bị bệnh tiểu đường thì có đến 90-95% số người bị T2DM.
Theo ước tính sẽ có khoảng 366 triệu người bị ảnh hưởng bởi T2DM trong vòng 30 năm tới nếu
các biện pháp phòng ngừa không còn hiệu quả [97]. Theo hãng thông tin quảng cáo Med sự lão
hóa và béo phì của dân số ngày càng tăng sẽ thúc đẩy thị trường thuốc T2DM lên tới khoảng
20.5 tỷ USD vào năm 2012. Các thuốc điều trị đường uống hiện nay đối với T2DM bao gồm
metformin, sulfonylurea (SU), thiazolidinedion (TZD) và các chất ức chế glycosidase. Chúng
đều gây ra các tác dụng phụ như: gây độc đường tiêu hóa, tăng cân, phù nề...và do đó xuất hiện
nhu cầu phát triển các thuốc chống đái tháo đường (ĐTĐ). Trong nhiều năm gần đây, các liệu
pháp điều trị làm tăng mức insulin đã được chứng minh là có lợi cho điều trị T2DM. Các chất có
trọng lượng phân tử thấp ức chế thuận nghịch dipeptidyl peptidase – 4 (DPP-IV) đã được nghiên
cứu trong nhiều năm [142] cho thấy tác dụng hạ đường huyết tốt, tăng dung nạp glucose và cải
thiện đáp ứng insulin để chống lại những bệnh nhân có T2DM [119]. Vì vậy DPP-IV được xem
là tiềm năng cho mục tiêu điều trị của T2DM. Bằng chứng chứng minh hiệu quả của các chất ức
chế DPP-IV đã được chấp nhận trên thử nghiệm lâm sàng ở người và cho thấy việc cải thiện tốt
lượng glucose [92, 102].
DPP-IV và các chất ức chế DPP-IV hiện đang được nhiều nhà khoa học trên thế giới quan
tâm, nghiên cứu. Tuy nhiên, ở Việt Nam, vấn đề này còn khá mới lạ. Vì vậy chúng tui đã thực
hiện đề tài “HÓA HỌC CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ DPP-4 DÙNG TRONG ĐIỀU TRỊ
TIỂU ĐƯỜNG” với mong muốn hệ thống hóa các chất ức chế DPP-IV. Mục tiêu của đề tài này
là:
Trình bày được đặc điểm của dipeptidyl peptidase - 4 và ứng dụng trong nghiên cứu
phát triển thuốc điều trị tiểu đường.
Trình bày được cơ sở hóa học của một số chất ức chế peptidyl peptidase - 4 hướng
dùng làm thuốc điều trị tiểu đường được nghiên cứu phát triển gần đây.
PHẦN 1 : BỆNH TIỂU ĐƯỜNG VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ
1.1. Giới thiệu về bệnh T2DM :
1.1.1. Định nghĩa :
Theo tổ chức y tế thế giới (WHO), ĐTĐ “là một hội chứng có đặc tính biểu hiện bằng tăng
glucose huyết do hậu quả của việc thiếu/hay mất hoàn toàn insulin hay có liên quan đến việc
suy yếu trong hoạt động của insulin”.
1.1.2. Phân loại :
Hiệp hội ĐTĐ Mỹ 2009, ĐTĐ được chia làm 4 loại ĐTĐ typ 1; ĐTĐ typ 2; ĐTĐ thai kỳ
và các typ đặc biệt khác. Trong đó chủ yếu nghiên cứu 2 dạng là typ1 và typ 2.
ĐTĐ typ 1
ĐTĐ typ 1 đặc trưng bởi tình trạng thiếu insulin tuyệt đối, hậu quả của sự phá hủy tế bào β
do nguyên nhân tự miễn, do virus, do hóa chất hay tự phát (vô căn) trong đó nguyên nhân
thường gặp nhất là do tự miễn. Triệu chứng của ĐTĐ type 1 bao gồm : khát nhiều, ăn nhiều, đái
nhiều và giảm cân. Tuổi khởi bệnh thường gặp nhất là dưới 30, tuy vậy cũng có thể gặp ở lứa
tuổi cao hơn. Bệnh thường có yếu tố di truyền hay liên quan đến 1 số yếu tố môi trường (nhiễm
virus trong thời kỳ có thai, độc tố..) và có thể mắc cùng với một số bệnh tự miễn khác như :
basedow, viêm tuyến giáp Hashimoto, bệnh Addision..
ĐTĐ typ 2 :
ĐTĐ typ 2 liên quan đến sự thiếu insulin tương đối và hiện tượng kháng insulin. Nồng độ
insulin máu bình thường hay cao trong trường hợp đề kháng insulin chiếm ưu thế. Nồng độ
insulin giảm trong trường hợp có khiếm khuyết chức năng tiết insulin. Như vậy, mặc dù tế bào β
đảo tụy vẫn tiết insulin nhưng không đủ để vượt qua mức độ kháng insulin do đó glucose huyết
vẫn tăng.
So sánh sự khác nhau giữa typ 1 và typ 2 :
Typ 1 :
Hay còn gọi là bệnh tự miễn, tuyến tụy bị tấn công và phá hủy bởi chính các tế bào tự
miễn, do đó làm bất hoạt khả năng tiết insulin. Những người bị đái tháo đường typ 1 phải được
tiêm insulin hàng ngày.
Typ2 :
Tuyến tụy sản xuất đủ insulin, tối thiểu trong các bữa ăn hàng ngày của người bị bệnh tiểu
đường. Nhưng do một vài nguyên nhân mà vẫn chưa được xác định rõ, các tế bào của cơ thể đã
kháng lại hay vô tình kháng lại insulin. Để bù đắp lại, các bơm của tuyến tụy tăng cường lượng
insulin để đưa mức glucose về bình thường. Và theo thời gian, khoảng 10 năm, việc tăng insulin
không được duy trì, và khả năng sản xuất insulin của tuyến tụy bị suy giảm [14] .
Hướng điều trị :
Ngày nay, để điều trị đái tháo đường có hiệu quả cần có sự đóng góp của nhiều chuyên
ngành, nhiều chuyên khoa. Điều trị đái tháo đường cần có [1, 2, 136] :
Chế độ dinh dưỡng hợp lý, tức là phương pháp điều trị bằng chế độ dinh dưỡng
Rèn luyện cơ thể
Chương trình huấn luyện bệnh nhân
Thuốc làm giảm đường khi cần thiết
Các nhóm thuốc điều trị tiểu đường :
Để điều trị tiểu đường có 2 loại chính : insulin (hormon tuyến tụy) và các thuốc tổng hợp
điều trị ĐTĐ.
1.2.1. Insulin :
Lần đầu tiên, insulin được chiết tách thành công từ tuyến tụy của chó vào năm 1922 bởi
Banting và Best. Năm 1951, Sanger và cộng sự đã xác định được cấu trúc hóa học của insulin và
năm 1963, insulin đã được tổng hợp toàn phần. Năm 1972, cấu trúc không gian 3 chiều của
insulin đã được xác định bởi Hodg-kin cùng cộng sự bằng phân tích tia X của các đơn tinh thể.
Insulin được tổng hợp ở các tế bào β của tuyến tụy từ preproinsulin, một polypeptid mạch
đơn gồm 110 aa. Sau đó, nó bị tách mất 24 aa cuối cùng để tạo thành proinsulin.
Insulin được điều chế bằng cách phân lập từ tuyến tụy của lợn, bò. Muốn điều chế insulin
người, bán tổng hợp từ insulin lợn hay bằng công nghệ tái tổ hợp ADN.
Các thuốc tổng hợp điều trị bệnh ĐTĐ
Thuốc tổng hợp chống tăng đường huyết hay thuốc làm hạ đường huyết có tác dụng tốt
trong điều trị bệnh đái tháo đường typ 2. Theo cơ chế tác dụng, có thể chia các thuốc này thành
các nhóm cơ bản sau :
Nhóm 1 : sulfonylurea:
Năm 1942 Janbon và đồng nghiệp phát hiện ra rằng, một số sulfonylurea có tác dụng hạ
đường huyết. Khám phá này dẫn đến việc đưa 1-butyl-3sulfonylurea (carbutamid) vào điều trị
bệnh đái tháo đường. Về sau, do độc tính trên tủy xương nên hợp chất này không dùng nữa.
Năm 1950, chất đầu tiên được sử dụng rộng rãi trong bệnh điều trị đái tháo đường là tolbutamid,
và từ đó, 20 hợp chất thuộc nhóm này được đưa vào sử dụng trong điều trị [73].
Tất cả các hợp chất này đều là dẫn chất của sulfonylurea, khác nhau ở vị trí R1 và R2. Do
có tính acid yếu nên các hợp chất nhóm này liên kết mạnh với protein trong máu. Vì vậy, khi
dùng đồng thời với các thuốc khác, chúng có thể đẩy các thuốc đó ra khỏi chỗ liên kết protein,
có khi gây tác dụng không mong muốn. Ví dụ, khi dùng tolbutamid đồng thời cùng dicumarol,
có thể gây chảy máu.
Các sulfonylurea được chia làm 2 thế hệ, thế hệ 2 tác dụng mạnh và thường lâu hơn thế hệ
1. Sau đây là công thức cấu tạo của một số hợp chất
Thế hệ 1 (Hình 1.1) :
Hình 1.1: Các sulfonylurea thế hệ 1
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
You must be registered for see links