Link tải luận văn miễn phí cho ae Kết nối
Hơn 50 năm qua, công nghệ nano đƣợc nghiên cứu liên tục trên thế giới và đang
đƣợc phát triển ứng dụng trên nhiều lĩnh vực ở Việt Nam. Trong ngành dƣợc,
những dạng thuốc nano đã góp phần không nhỏ vào sự phát triển của công nghệ bào
chế hiện đại.
Thuốc nano có thể áp dụng cho tất cả các đƣờng dùng, tuy nhiên, tác dụng trên da
là cách dùng đƣợc xem là ít độc nhất đối với cơ thể. Trong bào chế thuốc điều trị
bệnh ở da, các nhà khoa học phải đối mặt với hai thách thức lớn: một là thuốc phải
xuyên qua đƣợc lớp sừng và thấm qua lớp biểu bì; hai là thuốc phải đƣợc lƣu giữ
lâu trên da (ít hấp thu qua da để vào vòng tuần hoàn chung gây tác dụng toàn thân).
Đây là hai vấn đề đối nghịch nhau và khó giải quyết ở những dạng thuốc bôi thông
thƣờng. Những đặc tính mới của thuốc nano có thể đƣợc ứng dụng để giải quyết hai
khó khăn này, cải thiện hiệu quả điều trị các bệnh ở da.
Fluconazol là thuốc chống nấm tổng hợp thuộc nhóm triazol đƣợc chỉ định điều trị
nhiễm nấm Candida ở miệng họng, thực quản, âm đạo... hay toàn thân. Hiện nay,
fluconazol chủ yếu đƣợc dùng qua đƣờng uống và tiêm truyền trong khi những chế
phẩm tác dụng tại chỗ trên da còn hạn chế. Do vậy để có thể bƣớc đầu xây dựng
phƣơng pháp bào chế dạng dùng qua da của fluconazol bằng cách ứng dụng công
nghệ nano, chúng tui tiến hành đề tài ―Nghiên cứu bào chế nano polyme
fluconazol ‖, với hai mục tiêu chính sau:
1- Bào chế hệ tiểu phân nano polyme fluconazol.
2- Đánh giá một số đặc tính của hệ tiểu phân nano polyme fluconazol.
Chƣơng I: TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về hệ nano
1.1.1. Khái niệm công nghệ nano
Công nghệ nano là khoa học sáng tạo ra các nguyên liệu, thiết bị và hệ thống hữu
ích nhờ các thao tác, sắp xếp ở mức nguyên tử, phân tử và các cấu trúc siêu phân tử,
đồng thời khai thác các đặc tính và hiện tƣợng mới xuất hiện khi vật chất ở kích
thƣớc nano.
Công nghệ nano có ba thuộc tính quan trọng là:
- Các thao tác thực hiện ở mức nano.
- Kích thƣớc vật liệu ở mức nano.
- Kết quả của công nghệ nano là tạo ra vật liệu, thiết bị, hệ thống hữu ích mới [4].
Theo bách khoa về công nghệ dƣợc phẩm, tiểu phân nano đƣợc định nghĩa là ―các
tiểu phân keo rắn có kích thƣớc từ 1 đến 1000 nm. Chúng chứa các vật liệu phân tử
lớn và có thể đƣợc sử dụng trong điều trị nhƣ là hệ mang thuốc, trong đó các chất có
hoạt tính đƣợc hòa tan, bao, hấp phụ hay gắn lên hệ‖ [15]. Một số tài liệu y dƣợc
hiện nay giới hạn kích thƣớc tiểu phân nano dƣới 500 nm.
1.1.2. Tính chất của tiểu phân nano
1.1.2.1. Kích thước tiểu phân
Kích thƣớc và phân bố kích thƣớc ảnh hƣởng đến độ ổn định, khả năng giải phóng
dƣợc chất và đƣa thuốc tới đích [3].
Nhờ kích thƣớc nhỏ, tiểu phân nano có khả năng hấp thụ vào tế bào nhiều hơn so
với tiểu phân kích thƣớc micro và có thể tác dụng vào nhiều tế bào đích hơn. Nano
polyme polybutyl cyanoacrylat làm tăng khả năng đƣa nhiều thuốc qua hàng rào
máu não nhƣ dalargin, doxorubicin [31].
Khi kích thƣớc tiểu phân càng nhỏ, diện tích bề mặt càng lớn, càng nhiều các
phân tử dƣợc chất sẽ ở trên hay gần bề mặt tiểu phân nên khả năng giải phóng của
dƣợc chất đƣợc tăng cƣờng [20].
1.1.2.2. Đặc tính bề mặt
Diện tích bề mặt của tiểu phân nano lớn làm tăng lực hút Van Der-Waals nên khả
năng kết tập của chúng cao hơn [3].
Điện tích bề mặt là đặc tính quan trọng đánh giá tính chất bề mặt của tiểu phân.
Giá trị tuyệt đối của thế Zeta trên +30 mV đƣợc đánh giá là có khả năng ngăn cản sự kết
tụ tiểu phân, do đó tăng độ ổn định của hỗn dịch nano [20].
Nhằm đạt đƣợc tác dụng tại đích, bề mặt tiểu phân nano đƣợc gắn các chất giúp
nhận biết tế bào đích theo cơ chế kháng nguyên - kháng thể, ligand - receptor nhƣ
folat, transferin, kháng thể [30]. Để giảm sự opsonin hóa, bề mặt tiểu phân đƣợc gắn
các polyme thân nƣớc nhƣ PEG giúp kéo dài thời gian di chuyển trong vòng tuần
hoàn của cơ thể [3], [30].
1.1.2.3. Đặc tính từ và quang học
Nhiều loại tiểu phân nano có tính từ và quang học. Từ tính của tiểu phân nano tinh
thể có kích thƣớc từ 10 đến 20 nm với nhân Fe2+ và Fe3+ bao phủ bởi dextran hoặc
PEG đã đƣợc ứng dụng để đánh dấu các phân tử sinh học [26]. Dựa vào từ tính của
tiểu phân, trƣờng điện từ đƣợc sử dụng để đƣa thuốc đến các mô đích trong cơ thể
[22].
Trong lĩnh vực chẩn đoán lâm sàng, tiểu phân nano nhƣ chấm lƣợng tử có khả
năng khắc phục những nhƣợc điểm của các chất phát huỳnh quang hữu cơ nhƣ kém
bền với ánh sáng, cƣờng độ thấp [26].
1.1.3. Ưu nhược điểm của tiểu phân nano
1.1.3.1. Ưu điểm
- Tác dụng tại đích.
- Tăng độ an toàn, giảm tác dụng phụ.
- Phù hợp với nhiều đƣờng dùng nhƣ đƣờng tiêu hóa, đƣờng tiêm, qua da.
- Tăng hấp thu, tăng sinh khả dụng của thuốc.
- Tăng hoạt tính sinh học của dƣợc chất.
- Ổn định trong máu và có thời gian tuần hoàn dài [3], [20], [22].
1.1.3.2. Nhược điểm
- Bào chế khó khăn, giá thành sản phẩm cao.
- Có thể gây dị ứng, gây tăng độc tính một số dƣợc chất.
- Khó khăn trong bảo quản.
- Dƣợc chất có thể bị giải phóng đột ngột do khó kiểm soát kích thƣớc và cấu trúc
tiểu phân [3], [20], [22].
1.1.4. Một số cấu trúc hệ nano vận chuyển thuốc
Hệ nano có thể chia làm hai loại: sử dụng chất mang và không sử dụng chất mang.
Một vài cấu trúc hệ nano có sử dụng chất mang [24]:
Bảng 1.1: Một số cấu trúc của hệ nano
Nano lipid Nano polyme Các cấu trúc khác
- Liposom
- Ethosom
- SLN
- NLC
- Dendrime
- Nano polyme
- Niosom
- Nano nhũ tƣơng
- Micell
1.2. Nano polyme
1.2.1. Giới thiệu
Nano polyme đã đƣợc ứng dụng từ những năm 1990 với mục đích kiểm soát giải
phóng dƣợc chất. Polyme sử dụng có thể có nguồn gốc tự nhiên hay nhân tạo. Các
phƣơng pháp bào chế nano polyme thuộc hai nhóm là polyme hóa monome và phân
tán polyme.
Ba cơ chế giải phóng dƣợc chất chính tại mô tế bào của tiểu phân nano polyme:
- Polyme trƣơng nở, sau đó dƣợc chất khuếch tán ra ngoài.
- Phản ứng xúc tác enzyme gây ra vỡ, thoái hóa polyme làm giải phóng lõi dƣợc
chất.
- Dƣợc chất bị tách ra khỏi polyme và giải phóng hay phản hấp phụ từ tiểu phân
nano đã trƣơng nở.
Các polyme thƣờng đƣợc sử dụng:
- Polyme tự nhiên: chitosan, gelatin, natri alginat, albumin.
- Polyme nhân tạo: poly lactic acid, polyanhydrid, polyorthoester, poly glutamic
acid, poly methacrylic acid, poly acrylamid [21], [32].
1.2.2. Một số phương pháp bào chế nano polyme
1.2.2.1. Nhũ hóa bay hơi dung môi
Polyme đƣợc hòa tan trong dung môi hữu cơ không đồng tan với nƣớc và dễ bay
hơi nhƣ diclomethan, ete, chloroform; dƣợc chất đƣợc hòa tan hay phân tán trong
dung dịch này. Hỗn hợp trên đƣợc phân tán vào pha nƣớc có chất nhũ hóa để hình
thành nhũ tƣơng. Sau đó dung môi hữu cơ đƣợc bay hơi dƣới áp suất thấp hoặc
khuấy liên tục để hình thành tiểu phân nano. Pha ngoại đƣợc loại bằng cách ly tâm
hay lọc [9], [23], [24]. Để tạo ra tiểu phân nano có kích thƣớc nhỏ thƣờng phải
dùng máy đồng nhất hóa tốc độ cao hay siêu âm [20]. Phƣơng pháp có những hạn
chế nhƣ sử dụng các dung môi hữu cơ diclomethan, chloroform [24] và khó mở
rộng quy mô sản xuất [9].
Hình 1.1: Sơ đồ phƣơng pháp nhũ hóa bay hơi dung môi
1.2.2.2. Keo tụ hay gel hóa ion
Một số hệ nano polyme thân nƣớc nhƣ chitosan, gelatin, natri alginat đƣợc bào
chế theo cách này. Hai pha nƣớc đƣợc trộn lẫn vào nhau, một pha chứa polyme
mang điện dƣơng và pha còn lại có chất mang điện âm (nhƣ natri tripolyphosphat).
Tƣơng tác tĩnh điện giữa hai pha gây keo tụ tạo tiểu phân nano [20].
Bay hơi
dung môi
Bƣớc 1
Bƣớc 2
Pha dầu: polyme,
dƣợc chất trong
dung môi hữu cơ
Pha nƣớc có
chất ổn định
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
Hơn 50 năm qua, công nghệ nano đƣợc nghiên cứu liên tục trên thế giới và đang
đƣợc phát triển ứng dụng trên nhiều lĩnh vực ở Việt Nam. Trong ngành dƣợc,
những dạng thuốc nano đã góp phần không nhỏ vào sự phát triển của công nghệ bào
chế hiện đại.
Thuốc nano có thể áp dụng cho tất cả các đƣờng dùng, tuy nhiên, tác dụng trên da
là cách dùng đƣợc xem là ít độc nhất đối với cơ thể. Trong bào chế thuốc điều trị
bệnh ở da, các nhà khoa học phải đối mặt với hai thách thức lớn: một là thuốc phải
xuyên qua đƣợc lớp sừng và thấm qua lớp biểu bì; hai là thuốc phải đƣợc lƣu giữ
lâu trên da (ít hấp thu qua da để vào vòng tuần hoàn chung gây tác dụng toàn thân).
Đây là hai vấn đề đối nghịch nhau và khó giải quyết ở những dạng thuốc bôi thông
thƣờng. Những đặc tính mới của thuốc nano có thể đƣợc ứng dụng để giải quyết hai
khó khăn này, cải thiện hiệu quả điều trị các bệnh ở da.
Fluconazol là thuốc chống nấm tổng hợp thuộc nhóm triazol đƣợc chỉ định điều trị
nhiễm nấm Candida ở miệng họng, thực quản, âm đạo... hay toàn thân. Hiện nay,
fluconazol chủ yếu đƣợc dùng qua đƣờng uống và tiêm truyền trong khi những chế
phẩm tác dụng tại chỗ trên da còn hạn chế. Do vậy để có thể bƣớc đầu xây dựng
phƣơng pháp bào chế dạng dùng qua da của fluconazol bằng cách ứng dụng công
nghệ nano, chúng tui tiến hành đề tài ―Nghiên cứu bào chế nano polyme
fluconazol ‖, với hai mục tiêu chính sau:
1- Bào chế hệ tiểu phân nano polyme fluconazol.
2- Đánh giá một số đặc tính của hệ tiểu phân nano polyme fluconazol.
Chƣơng I: TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về hệ nano
1.1.1. Khái niệm công nghệ nano
Công nghệ nano là khoa học sáng tạo ra các nguyên liệu, thiết bị và hệ thống hữu
ích nhờ các thao tác, sắp xếp ở mức nguyên tử, phân tử và các cấu trúc siêu phân tử,
đồng thời khai thác các đặc tính và hiện tƣợng mới xuất hiện khi vật chất ở kích
thƣớc nano.
Công nghệ nano có ba thuộc tính quan trọng là:
- Các thao tác thực hiện ở mức nano.
- Kích thƣớc vật liệu ở mức nano.
- Kết quả của công nghệ nano là tạo ra vật liệu, thiết bị, hệ thống hữu ích mới [4].
Theo bách khoa về công nghệ dƣợc phẩm, tiểu phân nano đƣợc định nghĩa là ―các
tiểu phân keo rắn có kích thƣớc từ 1 đến 1000 nm. Chúng chứa các vật liệu phân tử
lớn và có thể đƣợc sử dụng trong điều trị nhƣ là hệ mang thuốc, trong đó các chất có
hoạt tính đƣợc hòa tan, bao, hấp phụ hay gắn lên hệ‖ [15]. Một số tài liệu y dƣợc
hiện nay giới hạn kích thƣớc tiểu phân nano dƣới 500 nm.
1.1.2. Tính chất của tiểu phân nano
1.1.2.1. Kích thước tiểu phân
Kích thƣớc và phân bố kích thƣớc ảnh hƣởng đến độ ổn định, khả năng giải phóng
dƣợc chất và đƣa thuốc tới đích [3].
Nhờ kích thƣớc nhỏ, tiểu phân nano có khả năng hấp thụ vào tế bào nhiều hơn so
với tiểu phân kích thƣớc micro và có thể tác dụng vào nhiều tế bào đích hơn. Nano
polyme polybutyl cyanoacrylat làm tăng khả năng đƣa nhiều thuốc qua hàng rào
máu não nhƣ dalargin, doxorubicin [31].
Khi kích thƣớc tiểu phân càng nhỏ, diện tích bề mặt càng lớn, càng nhiều các
phân tử dƣợc chất sẽ ở trên hay gần bề mặt tiểu phân nên khả năng giải phóng của
dƣợc chất đƣợc tăng cƣờng [20].
1.1.2.2. Đặc tính bề mặt
Diện tích bề mặt của tiểu phân nano lớn làm tăng lực hút Van Der-Waals nên khả
năng kết tập của chúng cao hơn [3].
Điện tích bề mặt là đặc tính quan trọng đánh giá tính chất bề mặt của tiểu phân.
Giá trị tuyệt đối của thế Zeta trên +30 mV đƣợc đánh giá là có khả năng ngăn cản sự kết
tụ tiểu phân, do đó tăng độ ổn định của hỗn dịch nano [20].
Nhằm đạt đƣợc tác dụng tại đích, bề mặt tiểu phân nano đƣợc gắn các chất giúp
nhận biết tế bào đích theo cơ chế kháng nguyên - kháng thể, ligand - receptor nhƣ
folat, transferin, kháng thể [30]. Để giảm sự opsonin hóa, bề mặt tiểu phân đƣợc gắn
các polyme thân nƣớc nhƣ PEG giúp kéo dài thời gian di chuyển trong vòng tuần
hoàn của cơ thể [3], [30].
1.1.2.3. Đặc tính từ và quang học
Nhiều loại tiểu phân nano có tính từ và quang học. Từ tính của tiểu phân nano tinh
thể có kích thƣớc từ 10 đến 20 nm với nhân Fe2+ và Fe3+ bao phủ bởi dextran hoặc
PEG đã đƣợc ứng dụng để đánh dấu các phân tử sinh học [26]. Dựa vào từ tính của
tiểu phân, trƣờng điện từ đƣợc sử dụng để đƣa thuốc đến các mô đích trong cơ thể
[22].
Trong lĩnh vực chẩn đoán lâm sàng, tiểu phân nano nhƣ chấm lƣợng tử có khả
năng khắc phục những nhƣợc điểm của các chất phát huỳnh quang hữu cơ nhƣ kém
bền với ánh sáng, cƣờng độ thấp [26].
1.1.3. Ưu nhược điểm của tiểu phân nano
1.1.3.1. Ưu điểm
- Tác dụng tại đích.
- Tăng độ an toàn, giảm tác dụng phụ.
- Phù hợp với nhiều đƣờng dùng nhƣ đƣờng tiêu hóa, đƣờng tiêm, qua da.
- Tăng hấp thu, tăng sinh khả dụng của thuốc.
- Tăng hoạt tính sinh học của dƣợc chất.
- Ổn định trong máu và có thời gian tuần hoàn dài [3], [20], [22].
1.1.3.2. Nhược điểm
- Bào chế khó khăn, giá thành sản phẩm cao.
- Có thể gây dị ứng, gây tăng độc tính một số dƣợc chất.
- Khó khăn trong bảo quản.
- Dƣợc chất có thể bị giải phóng đột ngột do khó kiểm soát kích thƣớc và cấu trúc
tiểu phân [3], [20], [22].
1.1.4. Một số cấu trúc hệ nano vận chuyển thuốc
Hệ nano có thể chia làm hai loại: sử dụng chất mang và không sử dụng chất mang.
Một vài cấu trúc hệ nano có sử dụng chất mang [24]:
Bảng 1.1: Một số cấu trúc của hệ nano
Nano lipid Nano polyme Các cấu trúc khác
- Liposom
- Ethosom
- SLN
- NLC
- Dendrime
- Nano polyme
- Niosom
- Nano nhũ tƣơng
- Micell
1.2. Nano polyme
1.2.1. Giới thiệu
Nano polyme đã đƣợc ứng dụng từ những năm 1990 với mục đích kiểm soát giải
phóng dƣợc chất. Polyme sử dụng có thể có nguồn gốc tự nhiên hay nhân tạo. Các
phƣơng pháp bào chế nano polyme thuộc hai nhóm là polyme hóa monome và phân
tán polyme.
Ba cơ chế giải phóng dƣợc chất chính tại mô tế bào của tiểu phân nano polyme:
- Polyme trƣơng nở, sau đó dƣợc chất khuếch tán ra ngoài.
- Phản ứng xúc tác enzyme gây ra vỡ, thoái hóa polyme làm giải phóng lõi dƣợc
chất.
- Dƣợc chất bị tách ra khỏi polyme và giải phóng hay phản hấp phụ từ tiểu phân
nano đã trƣơng nở.
Các polyme thƣờng đƣợc sử dụng:
- Polyme tự nhiên: chitosan, gelatin, natri alginat, albumin.
- Polyme nhân tạo: poly lactic acid, polyanhydrid, polyorthoester, poly glutamic
acid, poly methacrylic acid, poly acrylamid [21], [32].
1.2.2. Một số phương pháp bào chế nano polyme
1.2.2.1. Nhũ hóa bay hơi dung môi
Polyme đƣợc hòa tan trong dung môi hữu cơ không đồng tan với nƣớc và dễ bay
hơi nhƣ diclomethan, ete, chloroform; dƣợc chất đƣợc hòa tan hay phân tán trong
dung dịch này. Hỗn hợp trên đƣợc phân tán vào pha nƣớc có chất nhũ hóa để hình
thành nhũ tƣơng. Sau đó dung môi hữu cơ đƣợc bay hơi dƣới áp suất thấp hoặc
khuấy liên tục để hình thành tiểu phân nano. Pha ngoại đƣợc loại bằng cách ly tâm
hay lọc [9], [23], [24]. Để tạo ra tiểu phân nano có kích thƣớc nhỏ thƣờng phải
dùng máy đồng nhất hóa tốc độ cao hay siêu âm [20]. Phƣơng pháp có những hạn
chế nhƣ sử dụng các dung môi hữu cơ diclomethan, chloroform [24] và khó mở
rộng quy mô sản xuất [9].
Hình 1.1: Sơ đồ phƣơng pháp nhũ hóa bay hơi dung môi
1.2.2.2. Keo tụ hay gel hóa ion
Một số hệ nano polyme thân nƣớc nhƣ chitosan, gelatin, natri alginat đƣợc bào
chế theo cách này. Hai pha nƣớc đƣợc trộn lẫn vào nhau, một pha chứa polyme
mang điện dƣơng và pha còn lại có chất mang điện âm (nhƣ natri tripolyphosphat).
Tƣơng tác tĩnh điện giữa hai pha gây keo tụ tạo tiểu phân nano [20].
Bay hơi
dung môi
Bƣớc 1
Bƣớc 2
Pha dầu: polyme,
dƣợc chất trong
dung môi hữu cơ
Pha nƣớc có
chất ổn định
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
You must be registered for see links