LINK TẢI LUẬN VĂN MIỄN PHÍ CHO AE KET-NOI
Luận án tiến sĩ y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm, siêu âm và mô bệnh học bệnh gan nhiễm mỡ
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .........................................................3 1.1. DỊCH TỄ HỌC CỦA BỆNH GAN NHIỄM MỠ ...................................... 3
1.1.1. Bệnh gan nhiễm mỡ do rượu................................................................................3
1.1.2. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu....................................................................4 1.2. ĐỊNH NGHĨA, NGUYÊN NHÂN, PHÂN LOẠI VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH BỆNH GAN NHIỄM MỠ ...................................................................... 7
1.2.1. Định nghĩa..............................................................................................................7 1.2.2. Nguyên nhân ..........................................................................................................7 1.2.3. Phân loại .................................................................................................................8 1.2.4. Cơ chế bệnh sinh....................................................................................................9
1.3. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG ........................................................................ 14 1.4. CÁC CHỈ ĐIỂM SINH HỌC CHẨN ĐOÁN BỆNH GAN NHIỄM MỠ......15 1.4.1. Một số chỉ điểm sinh học chẩn đoán thoái hóa mỡ gan...................................15 1.4.2. Các chỉ điểm sinh học xác định viêm gan nhiễm mỡ và xơ hóa gan .............17 1.4.3. Chỉ số ANI phân biệt gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu...................20 1.5. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH............................... 20 1.5.1. Siêu âm .................................................................................................................20 1.5.2. Chụp cắt lớp vi tính .............................................................................................22 1.5.3. Chụp cộng hưởng từ............................................................................................23 1.5.4. Các kỹ thuật đo độ đàn hồi gan ..........................................................................24 1.6. Mô bệnh học bệnh gan nhiễm mỡ ............................................................ 24 1.6.1. Thoái hóa mỡ .......................................................................................................24 1.6.2. Tổn thương tế bào gan ........................................................................................25 1.6.3. Viêm tiểu thùy và khoảng cửa............................................................................27 1.6.4. Xơ hóa gan ...........................................................................................................28
1.6.5. Các tổn thương khác trong bệnh gan nhiễm mỡ ..............................................30
1.6.6. Đánh giá giai đoạn và mức độ gan nhiễm mỡ..................................................32 1.7. TIẾN TRIỂN CỦA BỆNH GAN NHIỄM MỠ ....................................... 34 1.8. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH GAN NHIỄM MỠ TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM ..................................................................................... 35 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...........37
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .............................................................................37 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân................................................................................37 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ...............................................................................................37 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................................................................37 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.............................................................................................37 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu .............................................................................................38 2.2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu.......................................................................................38 2.2.4. Phương tiện nghiên cứu ......................................................................................47 2.2.5. Các bước tiến hành nghiên cứu..........................................................................49 2.2.6. Phân tích và xử lý số liệu ....................................................................................55 2.2.7. Khống chế sai số..................................................................................................56
2.3. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU ..................................................................... 57 2.4. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU ............................................................................ 58 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..........................................59 3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ....... 59 3.2. ĐẶC ĐIỂM XÉT NGHIỆM CỦA BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ... 65 3.3. ĐẶC ĐIỂM SIÊU ÂM GAN CỦA BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ.. 72 3.4. ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC CỦA GAN NHIỄM MỠ ........................ 73 3.5. LIÊN QUAN GIỮA LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM, SIÊU ÂM VÀ MÔ BỆNH HỌC Ở BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ......................................... 88 3.6. GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN KHÔNG XÂM LẤN TRONG BỆNH GAN NHIỄM MỠ ...................................................... 94
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ...........................................................99 4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ....... 99 4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới .....................................................................................99 4.1.2. Chỉ số khối cơ thể và vòng bụng..................................................................... 100 4.1.3. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ............................................................... 102 4.1.4. Triệu chứng lâm sàng....................................................................................... 103 4.2. ĐẶC ĐIỂM XÉT NGHIỆM CỦA BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ .... 104 4.2.1. Xét nghiệm huyết học ...................................................................................... 104 4.2.2. Xét nghiệm sinh hóa máu ................................................................................ 105 4.3. ĐẶC ĐIỂM SIÊU ÂM GAN CỦA BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ... 111 4.4. ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC CỦA BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ .....111 4.4.1. Đặc điểm tổn thương thoái hóa mỡ ................................................................ 112 4.4.2. Đặc điểm tổn thương viêm .............................................................................. 114 4.4.3. Đặc điểm tổn thương tế bào gan ..................................................................... 117 4.4.4. Đặc điểm tổn thương xơ hóa gan.................................................................... 121 4.5. MỐI LIÊN QUAN GIỮA LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ MÔ BỆNH HỌC Ở BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ................................................... 124 4.5.1. Mối liên quan giữa lâm sàng với mô bệnh học gan nhiễm mỡ.................... 124 4.5.2. Mối liên quan giữa xét nghiệm và mô bệnh học gan nhiễm mỡ ................. 125 4.5.3. Mối tương quan giữa các chỉ số mô bệnh học trong bệnh gan nhiễm mỡ.. 126 4.6. GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN KHÔNG XÂM LẤN TRONG BỆNH GAN NHIỄM MỠ .................................................... 127 4.6.1. Đánh giá mức độ nhiễm mỡ ............................................................................ 127 4.6.2. Phân biệt gan nhiễm mỡ do rượu và gan nhiễm mỡ không do rượu........... 129 4.6.3. Đánh giá mức độ xơ hóa gan........................................................................... 130 KẾT LUẬN ................................................................................................... 134 KHUYẾN NGHỊ ........................................................................................... 136
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU PHỤ LỤC 2: TEST AUDIT
DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tỷ lệ bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu trên toàn thế giới..........................6 Bảng 2.1. Phân loại BMI và vòng bụng theo Tổ chức Y tế thế giới ............................39 Bảng 2.2. Chỉ số huyết học...............................................................................................40 Bảng 2.3. Chỉ số sinh hóa..................................................................................................41 Bảng 2.4. Thang điểm NAS trong bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu......................43 Bảng 2.5. Thang điểm Metavir.........................................................................................47 Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới của bệnh nhân gan nhiễm mỡ ..................................60 Bảng 3.2. Đặc điểm tuổi, giới của bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu .....................................................................................................................................60 Bảng 3.3. Chỉ số khối cơ thể và vòng bụng của bệnh nhân gan nhiễm mỡ.................61 Bảng 3.4. Các chỉ số cơ thể của bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu .....................................................................................................................................61 Bảng 3.5. Tiền sử các yếu tố nguy cơ gặp ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ ................62 Bảng 3.6. Triệu chứng lâm sàng gặp ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ ...............................63 Bảng 3.7. Xét nghiệm huyết học của bệnh nhân gan nhiễm mỡ ..................................65 Bảng 3.8. Xét nghiệm thể tích trung bình hồng cầu của bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu......................................................................................................65 Bảng 3.9. Xét nghiệm sinh hóa máu của bệnh nhân gan nhiễm mỡ ............................66 Bảng 3.10. Xét nghiệm enzym gan huyết thanh ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ......66 Bảng 3.11. Xét nghiệm enzym gan ở nhóm gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu .....................................................................................................................................68 Bảng 3.12. Nồng độ glucose huyết thanh lúc đói ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ....69 Bảng 3.13. Xét nghiệm mỡ máu ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ ......................................69 Bảng 3.14. Mức độ gan nhiễm mỡ trên siêu âm.............................................................72 Bảng 3.15. Đặc điểm tổn thương gan nhiễm mỡ trên siêu âm......................................72 Bảng 3.16. Đặc điểm tổn thương nhiễm mỡ...................................................................73
Bảng 3.17. Đặc điểm tổn thương nhiễm mỡ ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu....................................................................................................................74 Bảng 3.18. Đặc điểm viêm tiểu thùy gan của bệnh nhân gan nhiễm mỡ.....................76 Bảng 3.19. Đặc điểm viêm tiểu thùy của bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu................................................................................................................................76 Bảng 3.20. Đặc điểm viêm khoảng cửa của bệnh nhân gan nhiễm mỡ .......................77 Bảng 3.21. Đặc điểm viêm khoảng cửa của bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu...................................................................................................................77 Bảng 3.22. Đặc điểm tổn thương tế bào gan của bệnh nhân gan nhiễm mỡ ...............79 Bảng 3.23. Một số tổn thương tế bào gan của bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu....................................................................................................................81 Bảng 3.24. Đặc điểm xơ hóa gan theo phương pháp nhuộm........................................82 Bảng 3.25. Mức độ xơ hóa gan đánh giá theo phương pháp nhuộm ...........................83 Bảng 3.26. Sự tương đồng giữa phương pháp nhuộm Trichrom Masson và Vimentin trong đánh giá mức độ xơ hóa gan theo Metavir............................................................85 Bảng 3.27. Sự tương đồng giữa phương pháp nhuộm Trichrom Masson và Vimentin trong đánh giá mức độ xơ hóa gan theo NAS.................................................................86 Bảng 3.28. Đặc điểm xơ hóa gan của bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu .....................................................................................................................................87 Bảng 3.29. Mức độ xơ hóa gan của bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu .....................................................................................................................................87 Bảng 3.30. Liên quan giữa một số yếu tố nguy cơ với mức độ thoái hóa mỡ gan trên mô bệnh học .......................................................................................................................88 Bảng 3.31. Liên quan giữa lâm sàng với mức độ viêm gan trên mô bệnh học ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ ...........................................................................................................89 Bảng 3.32. Liên quan giữa lâm sàng với mức độ xơ hóa gan trên mô bệnh học ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ ...........................................................................................................90
Bảng 3.33. Tương quan giữa tuổi, vòng bụng, BMI với mức độ thoái hóa mỡ gan trên mô bệnh học .......................................................................................................................91 Bảng 3.34. Tương quan giữa các xét nghiệm với mức độ nhiễm mỡ, mức độ viêm và mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ ............................................................92 Bảng 3.35. Tương quan giữa mức độ nhiễm mỡ, mức độ viêm và mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ ..............................................................................................93 Bảng 3.36. Sự tương đồng giữa siêu âm và mô bệnh học trong chẩn đoán mức độ gan nhiễm mỡ............................................................................................................................93 Bảng 3.37. Giá trị của một số test không xâm lấn trong chẩn đoán mức độ nhiễm mỡ gan .......................................................................................................................................94 Bảng 3.38. Giá trị của chỉ số ANI trong chẩn đoán phân biệt gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu....................................................................................................................95 Bảng 3.39. Giá trị của một số test không xâm lấn trong chẩn đoán phân biệt xơ hóa gan mức độ nặng với xơ hóa gan mức độ vừa/nhẹ................................................................96 Bảng 3.40. Giá trị của một số test không xâm lấn trong chẩn đoán phân biệt xơ hóa gan mức độ vừa/nặng với xơ hóa gan mức độ nhẹ................................................................97 Bảng 3.41. Giá trị của một số test không xâm lấn trong chẩn đoán xơ gan.................98 Bảng 3.42. Giá trị của một số test không xâm lấn trong chẩn đoán xác định có xơ hóa gan hay không xơ hóa gan. ...............................................................................................98 Bảng 4.1. AST ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu và do rượu theo một số tác giả ..................................................................................................................................... 106 Bảng 4.2. ALT ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu và do rượu theo một số tác giả ..................................................................................................................................... 107 Bảng 4.3. Giá trị của một số test không xâm lấn trong chẩn đoán gan nhiễm mỡ... 128
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Nguyên nhân của gan nhiễm mỡ ................................................ 59 Biểu đồ 3.2. Các giai đoạn bệnh gan nhiễm mỡ ............................................. 59 Biểu đồ 3.3. Tiền sử yếu tố nguy cơ của bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu ................................................................................................. 62 Biểu đồ 3.4. Triệu chứng lâm sàng gặp ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ đơn thuần và viêm gan nhiễm mỡ .................................................................................... 63 Biểu đồ 3.5. Triệu chứng lâm sàng gặp ở gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu ..64 Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ tăng enzym gan ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ đơn thuần .. và viêm gan nhiễm mỡ ......................................................................................... 67 Biểu đồ 3.7. Xét nghiệm glucose máu lúc đói và lipid máu ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ đơn thuần và viêm gan nhiễm mỡ.................................................. 70 Biểu đồ 3.8. Xét nghiệm glucose máu lúc đói và lipid máu ở nhóm gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu. ....................................................................... 71 Biểu đồ 3.9. Mức độ thoái hóa mỡ theo các giai đoạn bệnh gan nhiễm mỡ ...... 73 Biểu đồ 3.10. Phân loại thoái hóa mỡ theo các giai đoạn bệnh gan nhiễm mỡ .. 74 Biểu đồ 3.11. Một số tổn thương tế bào gan ở các giai đoạn bệnh GNM ...... 80 Biểu đồ 3.12. Tương quan giữa BMI, vòng bụng với mức độ thoái hóa mỡ gan ở nhóm gan nhiễm mỡ không do rượu ............................................................ 91 Biểu đồ 3.13. Đường cong ROC của chỉ số FLI trong chẩn đoán mức độ gan nhiễm mỡ......................................................................................................... 94 Biểu đồ 3.14. Đường cong ROC của chỉ số ANI trong chẩn đoán gan nhiễm do rượu và không do rượu.................................................................................... 95 Biểu đồ 3.15. Đường cong ROC của các test không xâm lấn trong chẩn đoán phân biệt xơ hóa gan F3-F4 với xơ hóa gan F0-F2 .................................................... 96 Biểu đồ 3.16. Đường cong ROC của các test không xâm lấn trong chẩn đoán phân biệt xơ hóa gan F2-F4 với xơ hóa gan F0-F1 .................................................... 97
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Tỷ lệ bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu trên toàn thế giới ............ 5 Hình 1.2. Hình ảnh gan nhiễm mỡ trên siêu âm ............................................. 22 Hình 1.3. Thoái hóa mỡ hạt to và thoái hóa mỡ hạt nhỏ ................................ 25 Hình 1.4. Phồng tế bào gan; thể acidophil ...................................................... 26 Hình 1.5. Viêm tiểu thùy gan và xơ hóa tiểu thùy gan ................................... 29 Hình 1.6. Một số tổn thương trong bệnh gan nhiễm mỡ................................. 31 Hình 1.7. Tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ.................................................. 34 Hình 2.1. Thuật toán FLIP chẩn đoán viêm gan nhiễm mỡ............................ 44 Hình 2.2. công cụ sinh thiết gan Fast-Gun và kim sinh thiết Fast-Cut.......... 48 Hình 2.3. Máy nhuộm tiêu bản tự động và kính hiển vi quang học ............... 48 Hình 2.4. Sơ đồ nghiên cứu............................................................................. 58 Hình 3.1. Thoái hóa mỡ hạt to, hạt nhỏ .......................................................... 75 Hình 3.2. Thoái hóa mỡ độ 3, thể hỗn hợp ..................................................... 75 Hình 3.3. Viêm tiểu thùy gan .......................................................................... 78 Hình 3.4. Viêm tiểu thùy gan và khoảng cửa.................................................. 78 Hình 3.5. Không bào nhân .............................................................................. 80 Hình 3.6. Phồng tế bào gan, thể Acidophil ..................................................... 80 Hình 3.7. Xơ hóa gan độ 3 theo NAS ............................................................. 84 Hình 3.8. Xơ hóa gan độ 1 theo Metavir......................................................... 84
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh gan nhiễm mỡ (GNM) là tình trạng tích tụ chất béo (chủ yếu là triglycerid) bất thường trong tế bào gan do nhiều nguyên nhân gây nên như rượu, rối loạn chuyển hóa, rối loạn về dinh dưỡng, nhiễm độc, thuốc, viêm gan vi rút... Bệnh GNM tiến triển âm thầm không triệu chứng, từ giai đoạn nhiễm mỡ đơn thuần đến viêm gan nhiễm mỡ (VGNM) và cuối cùng là xơ gan. Trên lâm sàng thường gặp GNM do rượu và GNM không do rượu. GNM do rượu là toàn bộ các trường hợp bệnh lý gan liên quan đến lạm dụng rượu, còn GNM không do rượu bao gồm các bệnh lý gan liên quan đến chuyển hóa và dinh dưỡng mà thường là hậu quả của tình trạng đề kháng insulin và béo phì.
Trước đây, vào những năm của thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20, GNM chủ yếu do rượu. Trong những thập kỷ gần đây, cùng với sự phát triển của xã hội hiện đại, cơ cấu bệnh tật cũng thay đổi theo. Béo phì, đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa... ngày càng gia tăng, cùng với nó bệnh GNM không do rượu là một thuật ngữ mới xuất hiện. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới tỷ lệ GNM trên toàn thế giới dao động từ 4% đến 46% tùy theo từng vùng và khu vực [1]. Hiện nay, GNM không do rượu là bệnh phổ biến ở các nước phát triển như châu Âu, châu Mỹ. Ở châu Á GNM không do rượu cũng ngày một tăng nhanh và rất thay đổi theo từng khu vực kinh tế xã hội. Tại Việt Nam hay gặp GNM do rượu, tuy nhiên trong những năm gần đây, GNM không do rượu ngày một gia tăng cùng với sự gia tăng của các bệnh chuyển hóa, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, béo phì...Tỷ lệ bệnh GNM khác nhau trong các nghiên cứu ở các vùng trên thế giới và cũng thay đổi tùy thuộc vào tiêu chí và phương pháp đánh giá.
Trong nhiều năm qua, các phương pháp chẩn đoán không xâm lấn đã không ngừng được nghiên cứu phát triển nhằm mục đích thay thế xét nghiệm mô bệnh học (MBH) góp phần chẩn đoán xác định và chẩn đoán giai đoạn bệnh
2
GNM. Tuy nhiên tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán GNM vẫn là sinh thiết gan và xét nghiệm MBH. Sinh thiết gan không chỉ giúp chẩn đoán xác định bệnh GNM mà quan trọng hơn là có thể chẩn đoán chính xác mức độ và giai đoạn bệnh, giúp tiên lượng và đánh giá hiệu quả điều trị bệnh GNM.
Hiện nay, trên thế giới đã có nhiều nhiên cứu về bệnh GNM, kết quả cho thấy hậu quả nghiêm trọng của bệnh đối với cá nhân cũng như toàn xã hội. Tại Việt Nam, bệnh GNM cũng ngày một gia tăng và đang là vấn đề thời sự của ngành y tế và được cả xã hội quan tâm. Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa có thống kê cụ thể nào về tình trạng GNM và chưa có nhiều nghiên cứu về bệnh GNM tại Việt Nam, đặc biệt là các nghiên cứu chuyên sâu có sinh thiết gan làm tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán bệnh GNM. Vì vậy, chúng tui tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm, siêu âm và mô bệnh học bệnh gan nhiễm mỡ” nhằm hai mục tiêu chính sau:
1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm, siêu âm và mô bệnh học trong bệnh gan nhiễm mỡ.
2. Tìm hiểu mối liên quan giữa lâm sàng, xét nghiệm, siêu âm với hình thái tổn thương mô bệnh học và giá trị của một số phương pháp chẩn đoán không xâm lấn trong bệnh gan nhiễm mỡ.
3
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN
1.1. DỊCH TỄ HỌC CỦA BỆNH GAN NHIỄM MỠ 1.1.1. Bệnh gan nhiễm mỡ do rượu
Rượu gây ra khoảng hơn 200 bệnh lý và các tổn thương khác nhau trên cơ thể [2], là nguyên nhân hàng đầu gây ra các bệnh gan ở phương Tây và là nguyên nhân đứng hàng thứ hai ở châu Á sau viêm gan vi rút. Hiện nay, chưa có con số thống kê chính xác về tỷ lệ của bệnh gan do rượu do thiếu các nghiên cứu dịch tễ có hệ thống trên toàn cầu, nhưng có thể nhận thấy tỷ lệ bệnh gan do rượu phát triển song hành cùng với tỷ lệ tiêu thụ rượu bia. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới, trong những năm gần đây tỷ lệ sử dụng rượu bia không tăng lên ở phần lớn các vùng trên toàn thế giới, đặc biệt ở một số quốc gia châu Âu còn có xu hướng giảm xuống, tuy nhiên việc tiêu thụ rượu bia lại tăng lên ở hầu hết các quốc gia châu Á và một số vùng Nam Phi, Nam Mỹ. Cùng với tình trạng đó, bệnh gan do rượu cũng có xu hướng ổn định ở hầu hết các quốc gia châu Âu, châu Mỹ nhưng lại có xu hướng tăng lên ở khu vực châu Á Thái Bình Dương. Hiện nay, bệnh gan do rượu vẫn còn là một gánh nặng bệnh tật rất lớn trên toàn cầu. Trong năm 2010, nghiên cứu về gánh nặng bệnh tật toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới ước tính xơ gan rượu gây ra 493.300 trường hợp tử vong trên thế giới, chiếm 0,9% tỷ lệ tử vong toàn cầu và 47,9% số ca tử vong do xơ gan. Ước tính, số người tử vong vì ung thư gan do rượu là 80.600 [3].
Tại Mỹ, khoảng 60% dân số lạm dụng rượu, trong đó 8-10% lạm dụng rượu mức độ nhiều. Rượu là nguyên nhân thứ hai sau viêm gan vi rút C, chiếm 20-25% các trường hợp xơ gan và một nửa số bệnh nhân xơ gan nhập viện [4]. Tỷ lệ bệnh gan do rượu ước tính khoảng 2,0 - 2,5% [5].
4
Tại châu Âu, tỷ lệ tử vong do rượu chiếm 6,5% tất cả các trường hợp tử vong. Lạm dụng rượu chiếm một phần ba các trường hợp xơ gan. Tuy nhiên có sự khác biệt rõ rệt về tỷ lệ tử vong do rượu cũng như bệnh gan do rượu giữa các nước châu Âu. Một số quốc gia như Áo, Pháp, Đức, Hungary tỷ lệ sử dụng rượu bia và tử vong do bệnh gan rượu giảm xuống trong khi một số quốc gia như Phần Lan, Ai len, Anh có xu hướng tăng lên [6].
Tại châu Á, những năm gần đây tình trạng sử dụng rượu bia ngày càng tăng lên, đặc biệt tăng nhanh ở Trung Quốc, Ấn Độ [7]. Tỷ lệ tử vong do rượu trung bình 5,0-9,9%. Một nghiên cứu ở Ấn Độ cho thấy 29% các trường hợp nhập viện là bệnh gan do rượu [7]. Tại Hàn Quốc, 7% người trưởng thành có lạm dụng rượu [8], 25-30% các trường hợp xơ gan là do rượu [7].
Tại Việt Nam, theo thống kê của Viện Chiến lược và Chính sách y tế Bộ y tế năm 2006 [9] tỷ lệ người sử dụng rượu bia là 33,5%, tỷ lệ lạm dụng rượu là 18% và có xu hướng ngày một tăng. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới năm 2010 cũng cho thấy, ở Việt Nam tỷ lệ nghiện rượu là 2,9% dân số, tỷ lệ lạm dụng rượu nhiều (trên 60g ethanol/ngày, trên 30 ngày) chiếm 1,4% dân số. Tỷ lệ chết do xơ gan là 39,3/100.000 dân ở nam và 9,6/100.000 dân ở nữ, trong đó 71,7% ở nam giới có liên quan đến rượu [10].
1.1.2. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu
Trong những năm gần đây, cùng với bệnh gan do rượu, bệnh GNM không do rượu cũng có xung hướng tăng nhanh cùng với sự thay đổi của thói quen ăn uống và sự phát triển của các bệnh liên quan đến chuyển hóa như béo phì, hội chứng chuyển hóa, rối loạn lipid máu, đái tháo đường type 2, tăng huyết áp...Theo Tổ chức Tiêu hóa thế giới, Hiệp hội Tiêu hóa Mỹ và Hội Gan mật châu Âu, bệnh GNM không do rượu đang là nguyên nhân thường gặp nhất của các bệnh gan trên toàn cầu. Tỷ lệ của bệnh GNM không do rượu trên toàn thế giới dao động từ 4-46%, tỷ lệ VGNM không do rượu thì thấp hơn từ 3-5% [1].
5
Tỷ lệ GNM không do rượu thay đổi tùy theo độ tuổi, giới tính, vị trí địa lý và các phương pháp đánh giá. Một nghiên cứu dịch tễ khảo sát tỷ lệ bệnh GNM không do rượu trên một số quốc gia ở các châu lục cho kết quả như sau.
Hình 1.1. Tỷ lệ bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu trên toàn thế giới * Nguồn: Theo Younossi Z. và Henry L. (2016) [5]
Tại Việt Nam, chưa có một nghiên cứu dịch tễ nào về tỷ lệ GNM không do rượu. Tuy nhiên, sự gia tăng của tỷ lệ béo phì, bệnh đái tháo đường type 2 và hội chứng chuyển hóa cũng như sự thay đổi về lối sống, thói quen ăn uống cũng dự báo một tình trạng gia tăng đáng kể của bệnh GNM không do rượu.
6
Bảng 1.1. Tỷ lệ bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu trên toàn thế giới [1]
Vị trí
Thế giới
Các nước phương Tây Các nước phương Đông Nigeria
Sudan
Châu Á
Trung Quốc
Nhật Bản
Hàn Quốc
Hồng Kông
Ấn Độ
Indonesia
Malaysia
Pakistan
Singapo
Đài Loan
Australia
Châu Âu
Hy Lạp
Ý
Trung Đông
Iran
Isarel
Ả Rập
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
Luận án tiến sĩ y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm, siêu âm và mô bệnh học bệnh gan nhiễm mỡ
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .........................................................3 1.1. DỊCH TỄ HỌC CỦA BỆNH GAN NHIỄM MỠ ...................................... 3
1.1.1. Bệnh gan nhiễm mỡ do rượu................................................................................3
1.1.2. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu....................................................................4 1.2. ĐỊNH NGHĨA, NGUYÊN NHÂN, PHÂN LOẠI VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH BỆNH GAN NHIỄM MỠ ...................................................................... 7
1.2.1. Định nghĩa..............................................................................................................7 1.2.2. Nguyên nhân ..........................................................................................................7 1.2.3. Phân loại .................................................................................................................8 1.2.4. Cơ chế bệnh sinh....................................................................................................9
1.3. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG ........................................................................ 14 1.4. CÁC CHỈ ĐIỂM SINH HỌC CHẨN ĐOÁN BỆNH GAN NHIỄM MỠ......15 1.4.1. Một số chỉ điểm sinh học chẩn đoán thoái hóa mỡ gan...................................15 1.4.2. Các chỉ điểm sinh học xác định viêm gan nhiễm mỡ và xơ hóa gan .............17 1.4.3. Chỉ số ANI phân biệt gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu...................20 1.5. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH............................... 20 1.5.1. Siêu âm .................................................................................................................20 1.5.2. Chụp cắt lớp vi tính .............................................................................................22 1.5.3. Chụp cộng hưởng từ............................................................................................23 1.5.4. Các kỹ thuật đo độ đàn hồi gan ..........................................................................24 1.6. Mô bệnh học bệnh gan nhiễm mỡ ............................................................ 24 1.6.1. Thoái hóa mỡ .......................................................................................................24 1.6.2. Tổn thương tế bào gan ........................................................................................25 1.6.3. Viêm tiểu thùy và khoảng cửa............................................................................27 1.6.4. Xơ hóa gan ...........................................................................................................28
1.6.5. Các tổn thương khác trong bệnh gan nhiễm mỡ ..............................................30
1.6.6. Đánh giá giai đoạn và mức độ gan nhiễm mỡ..................................................32 1.7. TIẾN TRIỂN CỦA BỆNH GAN NHIỄM MỠ ....................................... 34 1.8. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH GAN NHIỄM MỠ TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM ..................................................................................... 35 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...........37
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .............................................................................37 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân................................................................................37 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ...............................................................................................37 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................................................................37 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.............................................................................................37 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu .............................................................................................38 2.2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu.......................................................................................38 2.2.4. Phương tiện nghiên cứu ......................................................................................47 2.2.5. Các bước tiến hành nghiên cứu..........................................................................49 2.2.6. Phân tích và xử lý số liệu ....................................................................................55 2.2.7. Khống chế sai số..................................................................................................56
2.3. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU ..................................................................... 57 2.4. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU ............................................................................ 58 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..........................................59 3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ....... 59 3.2. ĐẶC ĐIỂM XÉT NGHIỆM CỦA BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ... 65 3.3. ĐẶC ĐIỂM SIÊU ÂM GAN CỦA BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ.. 72 3.4. ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC CỦA GAN NHIỄM MỠ ........................ 73 3.5. LIÊN QUAN GIỮA LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM, SIÊU ÂM VÀ MÔ BỆNH HỌC Ở BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ......................................... 88 3.6. GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN KHÔNG XÂM LẤN TRONG BỆNH GAN NHIỄM MỠ ...................................................... 94
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ...........................................................99 4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ....... 99 4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới .....................................................................................99 4.1.2. Chỉ số khối cơ thể và vòng bụng..................................................................... 100 4.1.3. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ............................................................... 102 4.1.4. Triệu chứng lâm sàng....................................................................................... 103 4.2. ĐẶC ĐIỂM XÉT NGHIỆM CỦA BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ .... 104 4.2.1. Xét nghiệm huyết học ...................................................................................... 104 4.2.2. Xét nghiệm sinh hóa máu ................................................................................ 105 4.3. ĐẶC ĐIỂM SIÊU ÂM GAN CỦA BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ... 111 4.4. ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC CỦA BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ .....111 4.4.1. Đặc điểm tổn thương thoái hóa mỡ ................................................................ 112 4.4.2. Đặc điểm tổn thương viêm .............................................................................. 114 4.4.3. Đặc điểm tổn thương tế bào gan ..................................................................... 117 4.4.4. Đặc điểm tổn thương xơ hóa gan.................................................................... 121 4.5. MỐI LIÊN QUAN GIỮA LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ MÔ BỆNH HỌC Ở BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ................................................... 124 4.5.1. Mối liên quan giữa lâm sàng với mô bệnh học gan nhiễm mỡ.................... 124 4.5.2. Mối liên quan giữa xét nghiệm và mô bệnh học gan nhiễm mỡ ................. 125 4.5.3. Mối tương quan giữa các chỉ số mô bệnh học trong bệnh gan nhiễm mỡ.. 126 4.6. GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN KHÔNG XÂM LẤN TRONG BỆNH GAN NHIỄM MỠ .................................................... 127 4.6.1. Đánh giá mức độ nhiễm mỡ ............................................................................ 127 4.6.2. Phân biệt gan nhiễm mỡ do rượu và gan nhiễm mỡ không do rượu........... 129 4.6.3. Đánh giá mức độ xơ hóa gan........................................................................... 130 KẾT LUẬN ................................................................................................... 134 KHUYẾN NGHỊ ........................................................................................... 136
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU PHỤ LỤC 2: TEST AUDIT
DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tỷ lệ bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu trên toàn thế giới..........................6 Bảng 2.1. Phân loại BMI và vòng bụng theo Tổ chức Y tế thế giới ............................39 Bảng 2.2. Chỉ số huyết học...............................................................................................40 Bảng 2.3. Chỉ số sinh hóa..................................................................................................41 Bảng 2.4. Thang điểm NAS trong bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu......................43 Bảng 2.5. Thang điểm Metavir.........................................................................................47 Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới của bệnh nhân gan nhiễm mỡ ..................................60 Bảng 3.2. Đặc điểm tuổi, giới của bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu .....................................................................................................................................60 Bảng 3.3. Chỉ số khối cơ thể và vòng bụng của bệnh nhân gan nhiễm mỡ.................61 Bảng 3.4. Các chỉ số cơ thể của bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu .....................................................................................................................................61 Bảng 3.5. Tiền sử các yếu tố nguy cơ gặp ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ ................62 Bảng 3.6. Triệu chứng lâm sàng gặp ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ ...............................63 Bảng 3.7. Xét nghiệm huyết học của bệnh nhân gan nhiễm mỡ ..................................65 Bảng 3.8. Xét nghiệm thể tích trung bình hồng cầu của bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu......................................................................................................65 Bảng 3.9. Xét nghiệm sinh hóa máu của bệnh nhân gan nhiễm mỡ ............................66 Bảng 3.10. Xét nghiệm enzym gan huyết thanh ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ......66 Bảng 3.11. Xét nghiệm enzym gan ở nhóm gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu .....................................................................................................................................68 Bảng 3.12. Nồng độ glucose huyết thanh lúc đói ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ....69 Bảng 3.13. Xét nghiệm mỡ máu ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ ......................................69 Bảng 3.14. Mức độ gan nhiễm mỡ trên siêu âm.............................................................72 Bảng 3.15. Đặc điểm tổn thương gan nhiễm mỡ trên siêu âm......................................72 Bảng 3.16. Đặc điểm tổn thương nhiễm mỡ...................................................................73
Bảng 3.17. Đặc điểm tổn thương nhiễm mỡ ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu....................................................................................................................74 Bảng 3.18. Đặc điểm viêm tiểu thùy gan của bệnh nhân gan nhiễm mỡ.....................76 Bảng 3.19. Đặc điểm viêm tiểu thùy của bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu................................................................................................................................76 Bảng 3.20. Đặc điểm viêm khoảng cửa của bệnh nhân gan nhiễm mỡ .......................77 Bảng 3.21. Đặc điểm viêm khoảng cửa của bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu...................................................................................................................77 Bảng 3.22. Đặc điểm tổn thương tế bào gan của bệnh nhân gan nhiễm mỡ ...............79 Bảng 3.23. Một số tổn thương tế bào gan của bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu....................................................................................................................81 Bảng 3.24. Đặc điểm xơ hóa gan theo phương pháp nhuộm........................................82 Bảng 3.25. Mức độ xơ hóa gan đánh giá theo phương pháp nhuộm ...........................83 Bảng 3.26. Sự tương đồng giữa phương pháp nhuộm Trichrom Masson và Vimentin trong đánh giá mức độ xơ hóa gan theo Metavir............................................................85 Bảng 3.27. Sự tương đồng giữa phương pháp nhuộm Trichrom Masson và Vimentin trong đánh giá mức độ xơ hóa gan theo NAS.................................................................86 Bảng 3.28. Đặc điểm xơ hóa gan của bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu .....................................................................................................................................87 Bảng 3.29. Mức độ xơ hóa gan của bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu .....................................................................................................................................87 Bảng 3.30. Liên quan giữa một số yếu tố nguy cơ với mức độ thoái hóa mỡ gan trên mô bệnh học .......................................................................................................................88 Bảng 3.31. Liên quan giữa lâm sàng với mức độ viêm gan trên mô bệnh học ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ ...........................................................................................................89 Bảng 3.32. Liên quan giữa lâm sàng với mức độ xơ hóa gan trên mô bệnh học ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ ...........................................................................................................90
Bảng 3.33. Tương quan giữa tuổi, vòng bụng, BMI với mức độ thoái hóa mỡ gan trên mô bệnh học .......................................................................................................................91 Bảng 3.34. Tương quan giữa các xét nghiệm với mức độ nhiễm mỡ, mức độ viêm và mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ ............................................................92 Bảng 3.35. Tương quan giữa mức độ nhiễm mỡ, mức độ viêm và mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ ..............................................................................................93 Bảng 3.36. Sự tương đồng giữa siêu âm và mô bệnh học trong chẩn đoán mức độ gan nhiễm mỡ............................................................................................................................93 Bảng 3.37. Giá trị của một số test không xâm lấn trong chẩn đoán mức độ nhiễm mỡ gan .......................................................................................................................................94 Bảng 3.38. Giá trị của chỉ số ANI trong chẩn đoán phân biệt gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu....................................................................................................................95 Bảng 3.39. Giá trị của một số test không xâm lấn trong chẩn đoán phân biệt xơ hóa gan mức độ nặng với xơ hóa gan mức độ vừa/nhẹ................................................................96 Bảng 3.40. Giá trị của một số test không xâm lấn trong chẩn đoán phân biệt xơ hóa gan mức độ vừa/nặng với xơ hóa gan mức độ nhẹ................................................................97 Bảng 3.41. Giá trị của một số test không xâm lấn trong chẩn đoán xơ gan.................98 Bảng 3.42. Giá trị của một số test không xâm lấn trong chẩn đoán xác định có xơ hóa gan hay không xơ hóa gan. ...............................................................................................98 Bảng 4.1. AST ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu và do rượu theo một số tác giả ..................................................................................................................................... 106 Bảng 4.2. ALT ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu và do rượu theo một số tác giả ..................................................................................................................................... 107 Bảng 4.3. Giá trị của một số test không xâm lấn trong chẩn đoán gan nhiễm mỡ... 128
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Nguyên nhân của gan nhiễm mỡ ................................................ 59 Biểu đồ 3.2. Các giai đoạn bệnh gan nhiễm mỡ ............................................. 59 Biểu đồ 3.3. Tiền sử yếu tố nguy cơ của bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu ................................................................................................. 62 Biểu đồ 3.4. Triệu chứng lâm sàng gặp ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ đơn thuần và viêm gan nhiễm mỡ .................................................................................... 63 Biểu đồ 3.5. Triệu chứng lâm sàng gặp ở gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu ..64 Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ tăng enzym gan ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ đơn thuần .. và viêm gan nhiễm mỡ ......................................................................................... 67 Biểu đồ 3.7. Xét nghiệm glucose máu lúc đói và lipid máu ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ đơn thuần và viêm gan nhiễm mỡ.................................................. 70 Biểu đồ 3.8. Xét nghiệm glucose máu lúc đói và lipid máu ở nhóm gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu. ....................................................................... 71 Biểu đồ 3.9. Mức độ thoái hóa mỡ theo các giai đoạn bệnh gan nhiễm mỡ ...... 73 Biểu đồ 3.10. Phân loại thoái hóa mỡ theo các giai đoạn bệnh gan nhiễm mỡ .. 74 Biểu đồ 3.11. Một số tổn thương tế bào gan ở các giai đoạn bệnh GNM ...... 80 Biểu đồ 3.12. Tương quan giữa BMI, vòng bụng với mức độ thoái hóa mỡ gan ở nhóm gan nhiễm mỡ không do rượu ............................................................ 91 Biểu đồ 3.13. Đường cong ROC của chỉ số FLI trong chẩn đoán mức độ gan nhiễm mỡ......................................................................................................... 94 Biểu đồ 3.14. Đường cong ROC của chỉ số ANI trong chẩn đoán gan nhiễm do rượu và không do rượu.................................................................................... 95 Biểu đồ 3.15. Đường cong ROC của các test không xâm lấn trong chẩn đoán phân biệt xơ hóa gan F3-F4 với xơ hóa gan F0-F2 .................................................... 96 Biểu đồ 3.16. Đường cong ROC của các test không xâm lấn trong chẩn đoán phân biệt xơ hóa gan F2-F4 với xơ hóa gan F0-F1 .................................................... 97
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Tỷ lệ bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu trên toàn thế giới ............ 5 Hình 1.2. Hình ảnh gan nhiễm mỡ trên siêu âm ............................................. 22 Hình 1.3. Thoái hóa mỡ hạt to và thoái hóa mỡ hạt nhỏ ................................ 25 Hình 1.4. Phồng tế bào gan; thể acidophil ...................................................... 26 Hình 1.5. Viêm tiểu thùy gan và xơ hóa tiểu thùy gan ................................... 29 Hình 1.6. Một số tổn thương trong bệnh gan nhiễm mỡ................................. 31 Hình 1.7. Tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ.................................................. 34 Hình 2.1. Thuật toán FLIP chẩn đoán viêm gan nhiễm mỡ............................ 44 Hình 2.2. công cụ sinh thiết gan Fast-Gun và kim sinh thiết Fast-Cut.......... 48 Hình 2.3. Máy nhuộm tiêu bản tự động và kính hiển vi quang học ............... 48 Hình 2.4. Sơ đồ nghiên cứu............................................................................. 58 Hình 3.1. Thoái hóa mỡ hạt to, hạt nhỏ .......................................................... 75 Hình 3.2. Thoái hóa mỡ độ 3, thể hỗn hợp ..................................................... 75 Hình 3.3. Viêm tiểu thùy gan .......................................................................... 78 Hình 3.4. Viêm tiểu thùy gan và khoảng cửa.................................................. 78 Hình 3.5. Không bào nhân .............................................................................. 80 Hình 3.6. Phồng tế bào gan, thể Acidophil ..................................................... 80 Hình 3.7. Xơ hóa gan độ 3 theo NAS ............................................................. 84 Hình 3.8. Xơ hóa gan độ 1 theo Metavir......................................................... 84
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh gan nhiễm mỡ (GNM) là tình trạng tích tụ chất béo (chủ yếu là triglycerid) bất thường trong tế bào gan do nhiều nguyên nhân gây nên như rượu, rối loạn chuyển hóa, rối loạn về dinh dưỡng, nhiễm độc, thuốc, viêm gan vi rút... Bệnh GNM tiến triển âm thầm không triệu chứng, từ giai đoạn nhiễm mỡ đơn thuần đến viêm gan nhiễm mỡ (VGNM) và cuối cùng là xơ gan. Trên lâm sàng thường gặp GNM do rượu và GNM không do rượu. GNM do rượu là toàn bộ các trường hợp bệnh lý gan liên quan đến lạm dụng rượu, còn GNM không do rượu bao gồm các bệnh lý gan liên quan đến chuyển hóa và dinh dưỡng mà thường là hậu quả của tình trạng đề kháng insulin và béo phì.
Trước đây, vào những năm của thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20, GNM chủ yếu do rượu. Trong những thập kỷ gần đây, cùng với sự phát triển của xã hội hiện đại, cơ cấu bệnh tật cũng thay đổi theo. Béo phì, đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa... ngày càng gia tăng, cùng với nó bệnh GNM không do rượu là một thuật ngữ mới xuất hiện. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới tỷ lệ GNM trên toàn thế giới dao động từ 4% đến 46% tùy theo từng vùng và khu vực [1]. Hiện nay, GNM không do rượu là bệnh phổ biến ở các nước phát triển như châu Âu, châu Mỹ. Ở châu Á GNM không do rượu cũng ngày một tăng nhanh và rất thay đổi theo từng khu vực kinh tế xã hội. Tại Việt Nam hay gặp GNM do rượu, tuy nhiên trong những năm gần đây, GNM không do rượu ngày một gia tăng cùng với sự gia tăng của các bệnh chuyển hóa, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, béo phì...Tỷ lệ bệnh GNM khác nhau trong các nghiên cứu ở các vùng trên thế giới và cũng thay đổi tùy thuộc vào tiêu chí và phương pháp đánh giá.
Trong nhiều năm qua, các phương pháp chẩn đoán không xâm lấn đã không ngừng được nghiên cứu phát triển nhằm mục đích thay thế xét nghiệm mô bệnh học (MBH) góp phần chẩn đoán xác định và chẩn đoán giai đoạn bệnh
2
GNM. Tuy nhiên tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán GNM vẫn là sinh thiết gan và xét nghiệm MBH. Sinh thiết gan không chỉ giúp chẩn đoán xác định bệnh GNM mà quan trọng hơn là có thể chẩn đoán chính xác mức độ và giai đoạn bệnh, giúp tiên lượng và đánh giá hiệu quả điều trị bệnh GNM.
Hiện nay, trên thế giới đã có nhiều nhiên cứu về bệnh GNM, kết quả cho thấy hậu quả nghiêm trọng của bệnh đối với cá nhân cũng như toàn xã hội. Tại Việt Nam, bệnh GNM cũng ngày một gia tăng và đang là vấn đề thời sự của ngành y tế và được cả xã hội quan tâm. Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa có thống kê cụ thể nào về tình trạng GNM và chưa có nhiều nghiên cứu về bệnh GNM tại Việt Nam, đặc biệt là các nghiên cứu chuyên sâu có sinh thiết gan làm tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán bệnh GNM. Vì vậy, chúng tui tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm, siêu âm và mô bệnh học bệnh gan nhiễm mỡ” nhằm hai mục tiêu chính sau:
1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm, siêu âm và mô bệnh học trong bệnh gan nhiễm mỡ.
2. Tìm hiểu mối liên quan giữa lâm sàng, xét nghiệm, siêu âm với hình thái tổn thương mô bệnh học và giá trị của một số phương pháp chẩn đoán không xâm lấn trong bệnh gan nhiễm mỡ.
3
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN
1.1. DỊCH TỄ HỌC CỦA BỆNH GAN NHIỄM MỠ 1.1.1. Bệnh gan nhiễm mỡ do rượu
Rượu gây ra khoảng hơn 200 bệnh lý và các tổn thương khác nhau trên cơ thể [2], là nguyên nhân hàng đầu gây ra các bệnh gan ở phương Tây và là nguyên nhân đứng hàng thứ hai ở châu Á sau viêm gan vi rút. Hiện nay, chưa có con số thống kê chính xác về tỷ lệ của bệnh gan do rượu do thiếu các nghiên cứu dịch tễ có hệ thống trên toàn cầu, nhưng có thể nhận thấy tỷ lệ bệnh gan do rượu phát triển song hành cùng với tỷ lệ tiêu thụ rượu bia. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới, trong những năm gần đây tỷ lệ sử dụng rượu bia không tăng lên ở phần lớn các vùng trên toàn thế giới, đặc biệt ở một số quốc gia châu Âu còn có xu hướng giảm xuống, tuy nhiên việc tiêu thụ rượu bia lại tăng lên ở hầu hết các quốc gia châu Á và một số vùng Nam Phi, Nam Mỹ. Cùng với tình trạng đó, bệnh gan do rượu cũng có xu hướng ổn định ở hầu hết các quốc gia châu Âu, châu Mỹ nhưng lại có xu hướng tăng lên ở khu vực châu Á Thái Bình Dương. Hiện nay, bệnh gan do rượu vẫn còn là một gánh nặng bệnh tật rất lớn trên toàn cầu. Trong năm 2010, nghiên cứu về gánh nặng bệnh tật toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới ước tính xơ gan rượu gây ra 493.300 trường hợp tử vong trên thế giới, chiếm 0,9% tỷ lệ tử vong toàn cầu và 47,9% số ca tử vong do xơ gan. Ước tính, số người tử vong vì ung thư gan do rượu là 80.600 [3].
Tại Mỹ, khoảng 60% dân số lạm dụng rượu, trong đó 8-10% lạm dụng rượu mức độ nhiều. Rượu là nguyên nhân thứ hai sau viêm gan vi rút C, chiếm 20-25% các trường hợp xơ gan và một nửa số bệnh nhân xơ gan nhập viện [4]. Tỷ lệ bệnh gan do rượu ước tính khoảng 2,0 - 2,5% [5].
4
Tại châu Âu, tỷ lệ tử vong do rượu chiếm 6,5% tất cả các trường hợp tử vong. Lạm dụng rượu chiếm một phần ba các trường hợp xơ gan. Tuy nhiên có sự khác biệt rõ rệt về tỷ lệ tử vong do rượu cũng như bệnh gan do rượu giữa các nước châu Âu. Một số quốc gia như Áo, Pháp, Đức, Hungary tỷ lệ sử dụng rượu bia và tử vong do bệnh gan rượu giảm xuống trong khi một số quốc gia như Phần Lan, Ai len, Anh có xu hướng tăng lên [6].
Tại châu Á, những năm gần đây tình trạng sử dụng rượu bia ngày càng tăng lên, đặc biệt tăng nhanh ở Trung Quốc, Ấn Độ [7]. Tỷ lệ tử vong do rượu trung bình 5,0-9,9%. Một nghiên cứu ở Ấn Độ cho thấy 29% các trường hợp nhập viện là bệnh gan do rượu [7]. Tại Hàn Quốc, 7% người trưởng thành có lạm dụng rượu [8], 25-30% các trường hợp xơ gan là do rượu [7].
Tại Việt Nam, theo thống kê của Viện Chiến lược và Chính sách y tế Bộ y tế năm 2006 [9] tỷ lệ người sử dụng rượu bia là 33,5%, tỷ lệ lạm dụng rượu là 18% và có xu hướng ngày một tăng. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới năm 2010 cũng cho thấy, ở Việt Nam tỷ lệ nghiện rượu là 2,9% dân số, tỷ lệ lạm dụng rượu nhiều (trên 60g ethanol/ngày, trên 30 ngày) chiếm 1,4% dân số. Tỷ lệ chết do xơ gan là 39,3/100.000 dân ở nam và 9,6/100.000 dân ở nữ, trong đó 71,7% ở nam giới có liên quan đến rượu [10].
1.1.2. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu
Trong những năm gần đây, cùng với bệnh gan do rượu, bệnh GNM không do rượu cũng có xung hướng tăng nhanh cùng với sự thay đổi của thói quen ăn uống và sự phát triển của các bệnh liên quan đến chuyển hóa như béo phì, hội chứng chuyển hóa, rối loạn lipid máu, đái tháo đường type 2, tăng huyết áp...Theo Tổ chức Tiêu hóa thế giới, Hiệp hội Tiêu hóa Mỹ và Hội Gan mật châu Âu, bệnh GNM không do rượu đang là nguyên nhân thường gặp nhất của các bệnh gan trên toàn cầu. Tỷ lệ của bệnh GNM không do rượu trên toàn thế giới dao động từ 4-46%, tỷ lệ VGNM không do rượu thì thấp hơn từ 3-5% [1].
5
Tỷ lệ GNM không do rượu thay đổi tùy theo độ tuổi, giới tính, vị trí địa lý và các phương pháp đánh giá. Một nghiên cứu dịch tễ khảo sát tỷ lệ bệnh GNM không do rượu trên một số quốc gia ở các châu lục cho kết quả như sau.
Hình 1.1. Tỷ lệ bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu trên toàn thế giới * Nguồn: Theo Younossi Z. và Henry L. (2016) [5]
Tại Việt Nam, chưa có một nghiên cứu dịch tễ nào về tỷ lệ GNM không do rượu. Tuy nhiên, sự gia tăng của tỷ lệ béo phì, bệnh đái tháo đường type 2 và hội chứng chuyển hóa cũng như sự thay đổi về lối sống, thói quen ăn uống cũng dự báo một tình trạng gia tăng đáng kể của bệnh GNM không do rượu.
6
Bảng 1.1. Tỷ lệ bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu trên toàn thế giới [1]
Vị trí
Thế giới
Các nước phương Tây Các nước phương Đông Nigeria
Sudan
Châu Á
Trung Quốc
Nhật Bản
Hàn Quốc
Hồng Kông
Ấn Độ
Indonesia
Malaysia
Pakistan
Singapo
Đài Loan
Australia
Châu Âu
Hy Lạp
Ý
Trung Đông
Iran
Isarel
Ả Rập
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
You must be registered for see links