Link tải luận văn miễn phí cho ae Kết nối
Chương 1: TỔNG QUAN.........................................................................................2
1.1. Tổng quan về bệnh Parkinson ..........................................................................2
1.1.1. Định nghĩa và sinh lý bệnh Parkinson ........................................................2
1.1.2. Triệu chứng .................................................................................................4
1.2. Tổng quan về L-dopa.........................................................................................5
1.2.1. Cấu trúc hóa học .........................................................................................5
1.2.2. Tính chất lý hoá...........................................................................................6
1.2.3. Tác dụng dược lý và chỉ định......................................................................6
1.2.4. Các phương pháp sản xuất L-dopa .............................................................8
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................15
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị...............................................................................15
2.1.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu.........................................................15
2.1.2. Thiết bị, máy móc và công cụ nghiên cứu................................................16
2.2. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................17
2.3. Phương pháp thực nghiệm ..............................................................................18
2.3.1. Thực hiện các phản ứng hoá học để tổng hợp L-dopa..............................18
2.3.2. Sử dụng các phương pháp vật lý, hoá lý để chiết tách và tinh chế các sản
phẩm tạo thành....................................................................................................18
2.3.3. Phương pháp phân tích cấu trúc................................................................18
Chương 3 : THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ...............................20
3.1. Kết quả thực nghiệm........................................................................................20
3.1.1. Tổng hợp (2S)- methyl 2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoat ............20
3.1.2. Tổng hợp (2S)- 2-acetamido-3-(4-acetoxyphenyl)propanoat...................22
3.1.3. Tổng hợp β-(3-acetyl-4-hydroxyphenyl)-N-acetyl-L-alanin ....................24
3.1.4. Tổng hợp L-dopa.......................................................................................27
3.2. Xác định các thông số vật lý và cấu trúc các chất trung gian và sản phẩm
tạo thành ..................................................................................................................29
3.2.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy ....................................................................29
3.2.2. Kết quả phân tích phổ ...............................................................................30
3.3. Bàn luận ............................................................................................................33
3.3.1. Với phản ứng acyl hóa ..............................................................................33
3.3.2. Với phản ứng chuyển vị Fries...................................................................34
3.3.3. Với phản ứng oxy hóa và phản ứng thủy phân .........................................34
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................35
PHỤ LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay trên thế giới có khoảng 6,3 triệu người mắc bệnh Parkinson và rất
khó xác định yếu tố nguy cơ cho bệnh này vì nguyên nhân của bệnh vẫn chưa được
biết rõ. Tuổi là yếu tố nguy cơ duy nhất được biết đến hiện nay. Bệnh thường bắt
đầu lúc đã trên 60 tuổi, tuy nhiên có khoảng 1/10 số bệnh nhân bị khởi bệnh trước
50 tuổi và rất hiếm khi có người khởi phát ở 30 tuổi. Tuổi càng cao càng dễ mắc
bệnh Parkinson. Tuy nhiên, có một số trường hợp bệnh Parkinson (khoảng 5%)
khởi phát ở người trẻ. Một số nghiên cứu cũng cho rằng những người tiếp xúc lâu
dài với vài yếu tố môi trường như thuốc trừ sâu, hóa chất... có thể tăng nguy cơ phát
triển bệnh Parkinson [6].
Liệu pháp điều trị bệnh Parkinson có hiệu quả nhất là levodopa (L-dopa) kết
hợp với chất ức chế decarboxylase ngoại biên. Một số thuốc khác tác động tại sinap
dopaminergic cũng hữu ích, đặc biệt khi phối hợp với levodopa. Ở Việt Nam,
levodopa vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng trong điều trị bệnh Parkinson. Một số
thuốc thuộc nhóm đồng vận dopamin, tác dụng kích thích trực tiếp thụ thể dopamin
nhưng hiệu quả giảm triệu chứng không bằng levodopa [2].
Như vậy nhu cầu sử dụng L-dopa để điều trị là rất lớn. Nhưng hiện nay ở
Việt Nam, nguyên liệu L-dopa để sản xuất thuốc điều trị Parkinson đều có nguồn
gốc nhập khẩu. Do vậy, để góp phần nghiên cứu nhằm đáp ứng nhu cầu sử dụng L
dopa làm nguyên liệu sản xuất thuốc trong nước, chúng tui tiến hành đề tài “Nghiên
cứu tổng hợp L-dopa từ L-tyrosin”.
Với các mục tiêu như sau:
Nghiên cứu tổng hợp được L-dopa từ L-tyrosin là nguồn nguyên liệu
trong nước.
Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến quy trình tổng hợp L-dopa từ
L-tyrosin.
Chương 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về bệnh Parkinson
1.1.1. Định nghĩa và sinh lý bệnh Parkinson
Bệnh Parkinson là bệnh lý thoái hóa thần kinh trung ương thường gặp ở bệnh
nhân trên 60 tuổi. Bệnh gây ra do sự mất các nơron trong chất đen ở thân não, các
nơron này chứa chất dẫn truyền thần kinh là dopamin. Nguyên nhân: độc chất, môi
trường…[6]
Các triệu chứng xuất hiện khi chất đen đã mất 80% các nơron chứa dopamin.
Diễn tiến tự nhiên của bệnh là nặng dần và tử vong.
Bệnh Parkinson được James Parkinson mô tả lần đầu tiên vào năm 1817: là
một bệnh lý thường gặp trong các bệnh lý thoái hóa thần kinh, chỉ sau bệnh
Alzheimer. Tỷ lệ mắc bệnh ở Mỹ là 107-187/100.000 người dân, người bệnh sau 65
tuổi chiếm 34%. Ở Tây Âu khoảng 100-200/100.000 người dân, còn ở Pháp chiếm
0,4% dân số từ 40 tuổi trở lên và chiếm 1,5% dân số từ 65 tuổi trở lên. Người ta còn
thấy rằng 70% khởi bệnh giữa tuổi 45 và 70. Tuổi khởi bệnh trung bình thường gặp
là 55 ± 11, nam nhiều hơn nữ. Ở nước ta chưa có điều tra dịch tễ về mặt bệnh này.
Các tác giả cũng cho thấy bệnh lý này ít gặp ở Trung Quốc và ở Châu Phi. Song
những người gốc Phi hay gốc Trung Quốc ở Mỹ thì cũng có tỷ lệ hiện mắc như dân
da trắng thổ địa [2,6].
Xuất phát điểm của bệnh Parkinson và các hội chứng Parkinson là sự thiếu
hụt enzym tyrosin hydroxylase (enzym chuyển hoá tyrosin thành L-dopa). L-dopa
chuyển hóa thành dopamin bởi enzym dopa-decarboxylase. Như vậy, dopamin đựơc
tổng hợp tại phần đặc liềm đen đi theo sợi trục bó liềm đen-thể vân và phóng thích
dopamin ở thể vân gây ức chế các nơron GABA-ergic. Trong bệnh Parkinson tổn
thương liềm đen dẫn đến sự thiếu hụt dopamin sinh hai hệ quả:
Thứ nhất là làm cho thụ thể D2 ở nhân vỏ hến (của thể vân) không còn bị ức
chế, nên sự ức chế của receptor GABA lên thể nhạt ngoài tăng lên, từ đó giảm ức
chế lên vùng dưới đồi, chính vùng dưới đồi kích thích mạnh thể nhạt trong và phần
lưới của liềm đen. Thể nhạt trong và phần lưới của liềm đen ức chế mạnh lên nhân
bụng bên, nhân bụng trước, nhân trung tâm giữa từ đó giảm kích thích lên võ não
vùng trán, trước vận động và vùng vận động phụ.
Thứ hai là thụ thể D1 không còn bị kích thích. Như vậy, ức chế của hệ
GABA lên thể nhạt trong và phần lưới của liềm đen bị giảm, tiếp sau là hai tổ chức
này gia tăng ức chế lên đồi thị.
Từ hai hệ quả trên làm tăng các xung động dẫn truyền đi của hệ GABA-ergic
từ thể vân và góp phần làm các động tác cùng kiệt nàn và chậm chạp. Sự suy giảm
chức năng của cầu nhạt dẫn đến sự vô động hay giảm động là biểu hiện của sự thiếu
hụt dopa. Tăng trương lực cơ ngoại tháp có bản chất phản xạ do sự đáp ứng thêm
vào mang tính chất pha đối với những thông điệp sinh ra khi kéo dài các cơ [6].
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
Chương 1: TỔNG QUAN.........................................................................................2
1.1. Tổng quan về bệnh Parkinson ..........................................................................2
1.1.1. Định nghĩa và sinh lý bệnh Parkinson ........................................................2
1.1.2. Triệu chứng .................................................................................................4
1.2. Tổng quan về L-dopa.........................................................................................5
1.2.1. Cấu trúc hóa học .........................................................................................5
1.2.2. Tính chất lý hoá...........................................................................................6
1.2.3. Tác dụng dược lý và chỉ định......................................................................6
1.2.4. Các phương pháp sản xuất L-dopa .............................................................8
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................15
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị...............................................................................15
2.1.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu.........................................................15
2.1.2. Thiết bị, máy móc và công cụ nghiên cứu................................................16
2.2. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................17
2.3. Phương pháp thực nghiệm ..............................................................................18
2.3.1. Thực hiện các phản ứng hoá học để tổng hợp L-dopa..............................18
2.3.2. Sử dụng các phương pháp vật lý, hoá lý để chiết tách và tinh chế các sản
phẩm tạo thành....................................................................................................18
2.3.3. Phương pháp phân tích cấu trúc................................................................18
Chương 3 : THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ...............................20
3.1. Kết quả thực nghiệm........................................................................................20
3.1.1. Tổng hợp (2S)- methyl 2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoat ............20
3.1.2. Tổng hợp (2S)- 2-acetamido-3-(4-acetoxyphenyl)propanoat...................22
3.1.3. Tổng hợp β-(3-acetyl-4-hydroxyphenyl)-N-acetyl-L-alanin ....................24
3.1.4. Tổng hợp L-dopa.......................................................................................27
3.2. Xác định các thông số vật lý và cấu trúc các chất trung gian và sản phẩm
tạo thành ..................................................................................................................29
3.2.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy ....................................................................29
3.2.2. Kết quả phân tích phổ ...............................................................................30
3.3. Bàn luận ............................................................................................................33
3.3.1. Với phản ứng acyl hóa ..............................................................................33
3.3.2. Với phản ứng chuyển vị Fries...................................................................34
3.3.3. Với phản ứng oxy hóa và phản ứng thủy phân .........................................34
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................35
PHỤ LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay trên thế giới có khoảng 6,3 triệu người mắc bệnh Parkinson và rất
khó xác định yếu tố nguy cơ cho bệnh này vì nguyên nhân của bệnh vẫn chưa được
biết rõ. Tuổi là yếu tố nguy cơ duy nhất được biết đến hiện nay. Bệnh thường bắt
đầu lúc đã trên 60 tuổi, tuy nhiên có khoảng 1/10 số bệnh nhân bị khởi bệnh trước
50 tuổi và rất hiếm khi có người khởi phát ở 30 tuổi. Tuổi càng cao càng dễ mắc
bệnh Parkinson. Tuy nhiên, có một số trường hợp bệnh Parkinson (khoảng 5%)
khởi phát ở người trẻ. Một số nghiên cứu cũng cho rằng những người tiếp xúc lâu
dài với vài yếu tố môi trường như thuốc trừ sâu, hóa chất... có thể tăng nguy cơ phát
triển bệnh Parkinson [6].
Liệu pháp điều trị bệnh Parkinson có hiệu quả nhất là levodopa (L-dopa) kết
hợp với chất ức chế decarboxylase ngoại biên. Một số thuốc khác tác động tại sinap
dopaminergic cũng hữu ích, đặc biệt khi phối hợp với levodopa. Ở Việt Nam,
levodopa vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng trong điều trị bệnh Parkinson. Một số
thuốc thuộc nhóm đồng vận dopamin, tác dụng kích thích trực tiếp thụ thể dopamin
nhưng hiệu quả giảm triệu chứng không bằng levodopa [2].
Như vậy nhu cầu sử dụng L-dopa để điều trị là rất lớn. Nhưng hiện nay ở
Việt Nam, nguyên liệu L-dopa để sản xuất thuốc điều trị Parkinson đều có nguồn
gốc nhập khẩu. Do vậy, để góp phần nghiên cứu nhằm đáp ứng nhu cầu sử dụng L
dopa làm nguyên liệu sản xuất thuốc trong nước, chúng tui tiến hành đề tài “Nghiên
cứu tổng hợp L-dopa từ L-tyrosin”.
Với các mục tiêu như sau:
Nghiên cứu tổng hợp được L-dopa từ L-tyrosin là nguồn nguyên liệu
trong nước.
Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến quy trình tổng hợp L-dopa từ
L-tyrosin.
Chương 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về bệnh Parkinson
1.1.1. Định nghĩa và sinh lý bệnh Parkinson
Bệnh Parkinson là bệnh lý thoái hóa thần kinh trung ương thường gặp ở bệnh
nhân trên 60 tuổi. Bệnh gây ra do sự mất các nơron trong chất đen ở thân não, các
nơron này chứa chất dẫn truyền thần kinh là dopamin. Nguyên nhân: độc chất, môi
trường…[6]
Các triệu chứng xuất hiện khi chất đen đã mất 80% các nơron chứa dopamin.
Diễn tiến tự nhiên của bệnh là nặng dần và tử vong.
Bệnh Parkinson được James Parkinson mô tả lần đầu tiên vào năm 1817: là
một bệnh lý thường gặp trong các bệnh lý thoái hóa thần kinh, chỉ sau bệnh
Alzheimer. Tỷ lệ mắc bệnh ở Mỹ là 107-187/100.000 người dân, người bệnh sau 65
tuổi chiếm 34%. Ở Tây Âu khoảng 100-200/100.000 người dân, còn ở Pháp chiếm
0,4% dân số từ 40 tuổi trở lên và chiếm 1,5% dân số từ 65 tuổi trở lên. Người ta còn
thấy rằng 70% khởi bệnh giữa tuổi 45 và 70. Tuổi khởi bệnh trung bình thường gặp
là 55 ± 11, nam nhiều hơn nữ. Ở nước ta chưa có điều tra dịch tễ về mặt bệnh này.
Các tác giả cũng cho thấy bệnh lý này ít gặp ở Trung Quốc và ở Châu Phi. Song
những người gốc Phi hay gốc Trung Quốc ở Mỹ thì cũng có tỷ lệ hiện mắc như dân
da trắng thổ địa [2,6].
Xuất phát điểm của bệnh Parkinson và các hội chứng Parkinson là sự thiếu
hụt enzym tyrosin hydroxylase (enzym chuyển hoá tyrosin thành L-dopa). L-dopa
chuyển hóa thành dopamin bởi enzym dopa-decarboxylase. Như vậy, dopamin đựơc
tổng hợp tại phần đặc liềm đen đi theo sợi trục bó liềm đen-thể vân và phóng thích
dopamin ở thể vân gây ức chế các nơron GABA-ergic. Trong bệnh Parkinson tổn
thương liềm đen dẫn đến sự thiếu hụt dopamin sinh hai hệ quả:
Thứ nhất là làm cho thụ thể D2 ở nhân vỏ hến (của thể vân) không còn bị ức
chế, nên sự ức chế của receptor GABA lên thể nhạt ngoài tăng lên, từ đó giảm ức
chế lên vùng dưới đồi, chính vùng dưới đồi kích thích mạnh thể nhạt trong và phần
lưới của liềm đen. Thể nhạt trong và phần lưới của liềm đen ức chế mạnh lên nhân
bụng bên, nhân bụng trước, nhân trung tâm giữa từ đó giảm kích thích lên võ não
vùng trán, trước vận động và vùng vận động phụ.
Thứ hai là thụ thể D1 không còn bị kích thích. Như vậy, ức chế của hệ
GABA lên thể nhạt trong và phần lưới của liềm đen bị giảm, tiếp sau là hai tổ chức
này gia tăng ức chế lên đồi thị.
Từ hai hệ quả trên làm tăng các xung động dẫn truyền đi của hệ GABA-ergic
từ thể vân và góp phần làm các động tác cùng kiệt nàn và chậm chạp. Sự suy giảm
chức năng của cầu nhạt dẫn đến sự vô động hay giảm động là biểu hiện của sự thiếu
hụt dopa. Tăng trương lực cơ ngoại tháp có bản chất phản xạ do sự đáp ứng thêm
vào mang tính chất pha đối với những thông điệp sinh ra khi kéo dài các cơ [6].
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
You must be registered for see links