Link tải luận văn miễn phí cho ae Kết nối
Chƣơng 1: RAS VÀ FARNESYLTRANSFERASE .........................................3
1.1. Protein RAS................................................................................................3
1.1.1. Cấu trúc của protein Ras....................................................................................... 3
1.1.2. Hoạt động của protein Ras ................................................................................... 4
1.1.3. Đột biến Ras ......................................................................................................... 7
1.2. Farnesyltransferase ...................................................................................8
1.2.1. Cấu trúc của Ftase ................................................................................................ 9
1.2.1.1. Cấu trúc của nhóm Farnesyl.................................................................... 9
1.2.1.2. Cấu trúc của Farnesyltransferase............................................................. 9
1.2.2. Vai trò của Farnesyltransferase .......................................................................... 10
Chƣơng 2: MỘT SỐ CHẤT ỨC CHẾ FARNESYLTRANSFERASE.........12
2.1. Các chất ức chế farnesyltransferase-triển vọng trong nghiên cứu thuốc
điều trị ung thƣ ........................................................................................12
2.2. Cơ sở thiết kế các chất ức chế farnesyltransferase...............................14
2.3. Phân loại ...................................................................................................14
2.3.1. Các FTI có cấu trúc tương tự với FDP ......................................................15
2.3.2. Các chất cạnh tranh với CAAX.................................................................16
2.3.3. Các FTI tương tự lưỡng cơ chất (bisubtrate).............................................18
2.3.4. Các FTI khác..............................................................................................19
2.4. Các FTI cụ thể..........................................................................................20
2.4.1. R-115777 ...................................................................................................20
2.4.1.1. Cấu tạo hóa học ....................................................................................20
2.4.1.2. Nguồn gốc, thiết kế, quá trình nghiên cứu phát triển...........................20
2.4.1.3. Sơ đồ tổng hợp......................................................................................24
2.4.1.4. Tác dụng dược lý..................................................................................25
2.4.2. Sch66336 ...................................................................................................28
2.4.2.1. Cấu tạo hóa học ....................................................................................28
2.4.2.2. Nguồn gốc, thiết kết, quá trình nghiên cứu phát triển..........................29
2.4.2.3. Sơ đồ tổng hợp......................................................................................31
2.4.2.4. Tác dụng dược lý..................................................................................32
2.4.2.5. Biến đổi Sch6633336 ...........................................................................35
2.4.3. L-778,123...................................................................................................35
2.4.3.1. Cấu tạo hóa học ....................................................................................36
2.4.3.2. Nguồn gốc, thiết kế, quá trình nghiên cứu phát triển...........................36
2.4.3.3. Sơ đồ tổng hợp......................................................................................36
2.4.3.4. Tác dụng dược lý..................................................................................37
2.4.4. BMS-214662..............................................................................................39
2.4.4.1. Cấu tạo hóa học ....................................................................................39
2.4.4.2. Nguồn gốc, thiết kết, quá trình nghiên cứu phát triển..........................40
2.4.4.3. Sơ đồ tổng hợp......................................................................................42
2.4.4.4. Tác dụng dược lý..................................................................................42
2.4.5. Các FTI có nguồn gốc tự nhiên .................................................................46
KẾT LUẬN.........................................................................................................50
DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư là căn bệnh gây tử vong đứng hàng thứ hai trên thế giới sau bệnh tim
mạch. Đó là tên chung để chỉ một nhóm gồm khoảng 200 bệnh do các tế bào phân chia
một cách bất thường. Để đảm bảo các chức năng cơ thể con người hoạt động bình
thường, mỗi cơ quan phải có một số lượng tế bào nhất định. Trong các bệnh nhân ung
thư, thay vì tạm nghỉ ngơi, tế bào sẽ tiếp tục phân chia và thay vì chết đi, các tế bào sẽ
tiếp tục sống, do đó làm lượng tế bào ở các cơ quan tăng lên đột biến. Theo số liệu điều
tra của tổ chức ung thư thế giới (IARC), năm 2008 đã có khoảng hơn 12,7 triệu ca ung
thư mới mắc và 7,6 triệu ca tử vong vì ung thư [7,94]. Theo số liệu của cục khám chữa
bệnh-bộ y tế, từ 2002 đến 2012 mỗi năm Việt Nam có 100000 đến 150000 người mắc và
75000 người chết do ung thư.
Trong cơ thể có hơn 60 cơ quan khác nhau, bất kỳ cơ quan nào cũng có thể phát
hiện ung thư. Ung thư có thể phát triển từ hầu hết các loại tế bào trong cơ thể, Mỗi cơ
quan thường được cấu tạo bởi một số loại tế bào khác nhau do đó mỗi cơ quan có thể có
một vài loại ung thư. Tuy nhiên có một số loại ung thư sẽ phổ biến hơn các loại khác.
Cho đến nay, ung thư vẫn được coi là một trong các bệnh nan y trên thế giới và là thách
thức của nền y học hiện đại [90]. Các phương pháp điều trị ung thư hiện nay bao gồm:
điều trị tại chỗ: phẫu thuật, xạ trị và điều trị toàn thân: hóa trị. Cho đến nay, có khoảng
200 thuốc đã được cấp phép sử dụng trong lâm sàng và hàng trăm thuốc vẫn đang được
nghiên cứu. Những thuốc này đã đạt được một số thành tựu như cải thiện được tình trạng
bệnh và kéo dài tuổi thọ bệnh nhân tuy nhiên việc sử dụng chúng có nhiều hạn chế do
độc tính cao, thiếu tính chọn lọc trên các khối u và hiệu lực điều trị thấp [1]. Thêm vào
đó, hầu hết các thuốc điều trị ung thư thường dùng đều có chung cơ chế vì vậy độc tính
cao và sự kháng thuốc là một thách thức lớn. Ngày nay nhờ các tiến bộ về sinh học phân
tử, di truyền học, người ta đã có những hiểu biết ngày càng sâu sắc về các tiến trình sinh
học trong ung thư: sự tăng trưởng tế bào, các gen điều hòa chu trình tế bào, sự chết tế bào
theo chương trình, sự tạo mạch… Điều này đã tạo điều kiện thuận lợi để các nhà khoa
học phát triển một liệu pháp mới: liệu pháp điều trị nhắm đích (targeted therapy). Phương
pháp này đang ngày càng khẳng định là một bước đi đúng đắn nhờ việc ra đời của nhiều
thuốc mới hiệu quả hơn, ít tác dụng phụ hơn và có tính chọn lọc cao hơn, mang lại hy
vọng cho những bệnh nhân ung thư. Một số mục tiêu phân tử mà các thuốc đang hướng
đến như: protein kinase, sự tạo mạch, telomerase, farnesyltransferase, histon
deacetylase…
Một trong những mục tiêu phân tử đang được chú ý hiện nay là các enzym
farnesyltransferase (FTase). Nghiên cứu về các FTase, người ta đã chứng minh được rằng
hoạt động bất thường của các protein được farnesyl hóa có liên quan đến nhiều bệnh ung
thư. Trong những năm gần đây, các chất ức chế FTase đang trở thành các tác nhân chống
ung thư đầy triển vọng. Trên thế giới, đã có nhiều báo cáo về các chất ức chế FTase, tuy
nhiên ở Việt Nam, vấn đề này còn khá mới mẻ. Vì vậy, chúng tui tiến hành thực hiện đề
tài “Tổng quan về farnesyltransferase và các chất ức chế farnesyltransferase” với
mong muốn mang lại những hiểu biết tổng quát nhất về các chất ức chế
farnesyltransferase. Đề tài của chúng tui gồm những mục tiêu sau:
1. Trình bày đƣợc những đặc điểm sinh học cơ bản của FTase đang đƣợc ứng
dụng trong những nghiên cứu và phát triển thuốc điều trị ung thƣ.
2. Trình bày đặc điểm của một số chất ức chế FTase đƣợc nghiên cứu gần
đây.
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
Chƣơng 1: RAS VÀ FARNESYLTRANSFERASE .........................................3
1.1. Protein RAS................................................................................................3
1.1.1. Cấu trúc của protein Ras....................................................................................... 3
1.1.2. Hoạt động của protein Ras ................................................................................... 4
1.1.3. Đột biến Ras ......................................................................................................... 7
1.2. Farnesyltransferase ...................................................................................8
1.2.1. Cấu trúc của Ftase ................................................................................................ 9
1.2.1.1. Cấu trúc của nhóm Farnesyl.................................................................... 9
1.2.1.2. Cấu trúc của Farnesyltransferase............................................................. 9
1.2.2. Vai trò của Farnesyltransferase .......................................................................... 10
Chƣơng 2: MỘT SỐ CHẤT ỨC CHẾ FARNESYLTRANSFERASE.........12
2.1. Các chất ức chế farnesyltransferase-triển vọng trong nghiên cứu thuốc
điều trị ung thƣ ........................................................................................12
2.2. Cơ sở thiết kế các chất ức chế farnesyltransferase...............................14
2.3. Phân loại ...................................................................................................14
2.3.1. Các FTI có cấu trúc tương tự với FDP ......................................................15
2.3.2. Các chất cạnh tranh với CAAX.................................................................16
2.3.3. Các FTI tương tự lưỡng cơ chất (bisubtrate).............................................18
2.3.4. Các FTI khác..............................................................................................19
2.4. Các FTI cụ thể..........................................................................................20
2.4.1. R-115777 ...................................................................................................20
2.4.1.1. Cấu tạo hóa học ....................................................................................20
2.4.1.2. Nguồn gốc, thiết kế, quá trình nghiên cứu phát triển...........................20
2.4.1.3. Sơ đồ tổng hợp......................................................................................24
2.4.1.4. Tác dụng dược lý..................................................................................25
2.4.2. Sch66336 ...................................................................................................28
2.4.2.1. Cấu tạo hóa học ....................................................................................28
2.4.2.2. Nguồn gốc, thiết kết, quá trình nghiên cứu phát triển..........................29
2.4.2.3. Sơ đồ tổng hợp......................................................................................31
2.4.2.4. Tác dụng dược lý..................................................................................32
2.4.2.5. Biến đổi Sch6633336 ...........................................................................35
2.4.3. L-778,123...................................................................................................35
2.4.3.1. Cấu tạo hóa học ....................................................................................36
2.4.3.2. Nguồn gốc, thiết kế, quá trình nghiên cứu phát triển...........................36
2.4.3.3. Sơ đồ tổng hợp......................................................................................36
2.4.3.4. Tác dụng dược lý..................................................................................37
2.4.4. BMS-214662..............................................................................................39
2.4.4.1. Cấu tạo hóa học ....................................................................................39
2.4.4.2. Nguồn gốc, thiết kết, quá trình nghiên cứu phát triển..........................40
2.4.4.3. Sơ đồ tổng hợp......................................................................................42
2.4.4.4. Tác dụng dược lý..................................................................................42
2.4.5. Các FTI có nguồn gốc tự nhiên .................................................................46
KẾT LUẬN.........................................................................................................50
DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư là căn bệnh gây tử vong đứng hàng thứ hai trên thế giới sau bệnh tim
mạch. Đó là tên chung để chỉ một nhóm gồm khoảng 200 bệnh do các tế bào phân chia
một cách bất thường. Để đảm bảo các chức năng cơ thể con người hoạt động bình
thường, mỗi cơ quan phải có một số lượng tế bào nhất định. Trong các bệnh nhân ung
thư, thay vì tạm nghỉ ngơi, tế bào sẽ tiếp tục phân chia và thay vì chết đi, các tế bào sẽ
tiếp tục sống, do đó làm lượng tế bào ở các cơ quan tăng lên đột biến. Theo số liệu điều
tra của tổ chức ung thư thế giới (IARC), năm 2008 đã có khoảng hơn 12,7 triệu ca ung
thư mới mắc và 7,6 triệu ca tử vong vì ung thư [7,94]. Theo số liệu của cục khám chữa
bệnh-bộ y tế, từ 2002 đến 2012 mỗi năm Việt Nam có 100000 đến 150000 người mắc và
75000 người chết do ung thư.
Trong cơ thể có hơn 60 cơ quan khác nhau, bất kỳ cơ quan nào cũng có thể phát
hiện ung thư. Ung thư có thể phát triển từ hầu hết các loại tế bào trong cơ thể, Mỗi cơ
quan thường được cấu tạo bởi một số loại tế bào khác nhau do đó mỗi cơ quan có thể có
một vài loại ung thư. Tuy nhiên có một số loại ung thư sẽ phổ biến hơn các loại khác.
Cho đến nay, ung thư vẫn được coi là một trong các bệnh nan y trên thế giới và là thách
thức của nền y học hiện đại [90]. Các phương pháp điều trị ung thư hiện nay bao gồm:
điều trị tại chỗ: phẫu thuật, xạ trị và điều trị toàn thân: hóa trị. Cho đến nay, có khoảng
200 thuốc đã được cấp phép sử dụng trong lâm sàng và hàng trăm thuốc vẫn đang được
nghiên cứu. Những thuốc này đã đạt được một số thành tựu như cải thiện được tình trạng
bệnh và kéo dài tuổi thọ bệnh nhân tuy nhiên việc sử dụng chúng có nhiều hạn chế do
độc tính cao, thiếu tính chọn lọc trên các khối u và hiệu lực điều trị thấp [1]. Thêm vào
đó, hầu hết các thuốc điều trị ung thư thường dùng đều có chung cơ chế vì vậy độc tính
cao và sự kháng thuốc là một thách thức lớn. Ngày nay nhờ các tiến bộ về sinh học phân
tử, di truyền học, người ta đã có những hiểu biết ngày càng sâu sắc về các tiến trình sinh
học trong ung thư: sự tăng trưởng tế bào, các gen điều hòa chu trình tế bào, sự chết tế bào
theo chương trình, sự tạo mạch… Điều này đã tạo điều kiện thuận lợi để các nhà khoa
học phát triển một liệu pháp mới: liệu pháp điều trị nhắm đích (targeted therapy). Phương
pháp này đang ngày càng khẳng định là một bước đi đúng đắn nhờ việc ra đời của nhiều
thuốc mới hiệu quả hơn, ít tác dụng phụ hơn và có tính chọn lọc cao hơn, mang lại hy
vọng cho những bệnh nhân ung thư. Một số mục tiêu phân tử mà các thuốc đang hướng
đến như: protein kinase, sự tạo mạch, telomerase, farnesyltransferase, histon
deacetylase…
Một trong những mục tiêu phân tử đang được chú ý hiện nay là các enzym
farnesyltransferase (FTase). Nghiên cứu về các FTase, người ta đã chứng minh được rằng
hoạt động bất thường của các protein được farnesyl hóa có liên quan đến nhiều bệnh ung
thư. Trong những năm gần đây, các chất ức chế FTase đang trở thành các tác nhân chống
ung thư đầy triển vọng. Trên thế giới, đã có nhiều báo cáo về các chất ức chế FTase, tuy
nhiên ở Việt Nam, vấn đề này còn khá mới mẻ. Vì vậy, chúng tui tiến hành thực hiện đề
tài “Tổng quan về farnesyltransferase và các chất ức chế farnesyltransferase” với
mong muốn mang lại những hiểu biết tổng quát nhất về các chất ức chế
farnesyltransferase. Đề tài của chúng tui gồm những mục tiêu sau:
1. Trình bày đƣợc những đặc điểm sinh học cơ bản của FTase đang đƣợc ứng
dụng trong những nghiên cứu và phát triển thuốc điều trị ung thƣ.
2. Trình bày đặc điểm của một số chất ức chế FTase đƣợc nghiên cứu gần
đây.
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
You must be registered for see links