LINK TẢI LUẬN VĂN MIỄN PHÍ CHO AE KET-NOI
CHƯƠNG 1.
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1
BÀI 1 . THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1
- Trình bày được liên quan giữa cấu trúc và tác động dược lý, tính chất lý hoá và phương pháp kiểm nghiệm của các thuốc kháng histamin H1.
- Trình bày được tác dụng, tác dụng phụ của các thuốc kháng H1
- Hướng dẫn sử dụng được một số thuốc kháng H1 an toàn và hợp lý
1.1. ĐẠI CƯƠNG
1.1.1. Histamin H1
Histamin được tạo thành từ histidin dưới tác dụng của men histindin decarboxylase và pyridoxin phosphat
NH2 COOH
pyridoxin phosphat histidin decarboxylase
NH2
HN N
Histidin
HN N
Histamin
Histamin ở trong các mô của cơ thể thường kết hợp với protein không có hoạt tính. Khi có phản ứng kháng nguyên kháng thể mới phóng thích histamin dạng tự do. Chất này khi gắn vào các thụ thể chuyên biệt của H1, H2, H3 sẽ tạo các hoạt tính sinh học của histamin
Các kháng nguyên có thể là: thức ăn (thường là các protein lạ), dược phẩm (penicillin, aspirin...), phẩm màu, len, lông thú, nọc ong, phấn hoa...
Histamin thường gây ra các tác động sau :
- Co cơ trơn khí phế quản, hệ tiêu hóa
- Giảm huyết áp, dãn thành mao quản, tăng tính thấm của mao quản
- Tăng bài tiết nước bọt, nước mắt, H+ của dạ dày
- Các thuốc kháng H1 làm giãn cơ trơn khí phế quản nhưng không ngăn được sự tiết H+ ở dạ dày.
- Các thuốc kháng H2 làm giảm bài tiết H+ trong dịch vị gây ra bởi gastrin, các thuốc cường cholinergic, các thuốc kích thích phế vị...(xem thêm chương thuốc trị bệnh dạ dày).
1.1.2. Thuốc kháng histamine H1
Thuốc kháng histamin có đặc tính làm mất đi hay ức chế tác dụng của histamin theo cơ chế đối kháng tương tranh thuận nghịch tại các receptor chuyên biệt.
Các thuốc này được sử dụng điều trị các bệnh dị ứng (sổ mũi, mề đay...), say tàu xe, một vài hợp chất cũng được sử dụng do tác động của nó đối với hệ thần kinh trung ương như an thần, kích thích ăn ngon, trị Parkinson...
Liên quan cấu trúc và tác động dược lực
Ar A
R XCCN
1 Ar (CH2)n
R
Cấu trúc chung của các thuốc kháng H1
- A : -CH2-, -NH2, -O-, -CH2O- hay không có
- n = 0 hay 1
- Ar:nhânthơmhaydịvòng
- R: gốc alkyl (thường là methyl)
- X: O (ethanolamin), C (alkylamin), N (ethylendiamin, piperazin, piperidin)
Để có tác dụng kháng histamin:
- N cuối mạch là amin III (dimethylamin > diethylamin)
- Mạch C dài > 2 hay phân nhánh : hoạt lực sẽ giảm
- ThếBrhayCl,Fvàovịtríparacủanhânthơm:hoạtlựctăng(F>Br>Cl>H) Ví dụ : các hợp chất phenothiazin
R
N10 R'
S
R = -CH2-CH2-N(CH3)2
R = -CH2-CH2-N(C2H5)2 R = -(CH2)2-CH2-N(CH3)2
1.2. CÁC THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1
: kháng histamin : anti-parkinson
: an thần mạnh
Các thuốc kháng H1 cổ điển được tìm ra năm 1937 bởi Bovet, Fourneau và Staub với khởi đầu là chất piperoxan (933F) và các hợp chất 929F, 1571F thuộc nhóm ethylendiamin
O
N
O
933F 929F
O
N
N
nho'm propylamin
H N
nho'm ethylenediamin
piperoxan
1.2.1. Nhóm ethylendiamin
nho'm aminoethanol
Khởi đầu từ nghiên cứu hợp chất phenbenzamin người ta đã tìm ra nhóm các hợp chất ethylendiamin, sau đó là các dẫn chất nhóm cyclizin và phenothiazin
Các thuốc kháng H1 thuộc nhóm này gồm có
- Phenbenzamin, antazolin, histapyrrodin, mepiramin
- Tripelenamin, cloropyramin, methapyrilen, thenyldiamin
2
N
Thuốc kháng Histamin H1
Trên thực tế, nhóm này hiện nay ít được sử dụng làm thuốc
1.2.2. Nhóm cyclizin
Nhóm này có rất nhiều dẫn chất mà công dụng khác nhau rất nhiều
Cấu trúc chung của nhóm cyclizin
XYR
Tác dụng antihistamin H1
Cyclizin H H CH3.HCl
Clocyclizin Cl Buclizin Cl
Clocinizin Cl Cetirizin Cl
H CH3
ĐIỀU TRỊ CHÓNG MẶT, GIÃN MẠCH ỐC TIỀN ĐÌNH Cinnarizin H H
Flunarizin F F
CHỐNG SAY TÀU XE
Meclozin Cl H
AN THẦN KINH
Hydroxyzin Cl H
CH2CH CHC6H5 CH2CH CHC6H5 .2HCl
Giãn mạch, tăng oxy cho động mạch
Almitrin
F F
CH2 . 2HCl CH3
CH2CH2OCH2CH2OH.2HCl
CH2CH CH
N
N
X
Y
NNR
3
H
H H
CH2 C(CH3)3 .2HCl CH2CH CH C6H5
CH2CH2OCH2COOH .2HCl
N
CH2CH CH
ĐIỀU CHẾ
HN NH+
Ar
Cl
Ar
Ar
(I)
(I)
ClCOOEt
Ar N CCOOEt
N
N CCOOEt
1. OH-
2. H+,decarboxyl
HN
Ar Ar
N
NH RX
NaNH 2
Ar Ar
N
N R
1.2.3. Nhóm aminoethanol
1.2.3.1. Thuốc kháng histamin H1 nhóm aminoethanol thế hệ 1
DẪN CHẤT ETHER CỦA BENZHYDROL X
Y
Tác dụng antihistamin
Diphenhydramin HCl (Diacephyllinat)
H
H H H
-CH2-CH2-N(CH3)2 CH3
CH2CH2 N
-CH2-CH2-N(CH3)2
-CH2-CH2-N(CH3)2
Clemastin H
Dimenhydrinat H
Tác dụng anti-parkinson, chống trầm cảm Orphenadrin CH3 H
R OH XYR
Dẫn chất của phenyl (2-pyridyl)-methanol
TÁC DỤNG ANTIHISTAMIN
Carbinoxamin
Tác dụng kích thích ăn ngon
Doxylamin
R1 OR
XR1 R
Cl H -CH2-CH2-N(CH3)2 H CH3 -CH2-CH2-N(CH3)2
N
X
4
Thuốc kháng Histamin H1
DIPHENHYDRAMIN HYDROCLORID
C17H21NO.HCl P.t.l: 291,8 Tên khoa học : (RS)-2-(diphenylmethoxy-N,N-dimethylethylamin hydroclorid
ĐIỀU CHẾ
Br+HO CH3 benzydryl bromid
TÍNH CHẤT
CH3 N
K2CO3
CH O N3
CH3
Bột tinh thể trắng, không mùi. Dễ tan trong nước, CHCl3, không tan trong ether. pH dung dịch 5% = 4,6
Tính chất
Tính chất vật lý
Primaquin base là chất lỏng nhớt, sôi ở 175-179 0C, tan trong ether.
Primaquin diphosphat là bôt kết tinh vàng cam, không mùi, vị đắng, chảy ở khoảng 200 oC và bị phân hủy. Dễ tan trong nước, không tan trong ethanol 96%, cloroform và ether. Dễ bị phân hủy ngoài ánh sáng.
Tính chất hóa học
Primaquin phosphat hấp thu UV mạnh, với các cực đại hấp thu ở 225, 265 và 282 nm Primaquin base có tính kiềm, 2 trong 3 N có tính kiềm mạnh (N của nhóm amin I và N trong nhân quinolin), có thể phản ứng với acid tạo muối.
Phản ứng với dung dịch kiềm mạnh và đun nóng, primaquin bị phân hủy giải phóng 6- methoxy-8-aminoquinolin. Chất này cho phản ứng của một amin thơm bậc nhất.
Kiểm nghiệm
Định tính
Đo phổ hấp thu tử ngoại
Đo phổ hấp thu hồng ngoại so với phổ của chất chuẩn
Sắc ký lớp mỏng trên silicagel GF 254, quan sát dưới ánh sáng UV 254 nm .
Phosphat cho phản ứng tạo tủa vàng với amoni molypdat.
Thử tinh khiết
Tạp chất liên quan, mất khối lượng do sấy khô
Định lượng
Bằng phương pháp môi trường khan với HClO4 0,1 M, xác định điểm tương đương bằng phép đo điện thế .
Công dụng, cách dùng.
Diệt thể giao tử (gamet) của các loài Plasmodium, đặc biệt là P.falciparum trong máu người bệnh và làm ung giao tử ở muỗi Anopheles. Do đó dùng để phòng SR chống lây lan. Diệt thể phân liệt trong máu yếu, nên không dùng điều trị SR do P. falciparum. Tác dụng trên thể ngủ và thể phân liệt của P.vivax, P.ovale và P.malariae ở giai đoạn ngoài hồng cầu, nên dùng điều trị tiệt căn, chống tái phát tốt.
Tác dụng phụ
Nôn mửa, đau vùng thượng vị, nhức đầu. Gây methemoglobin huyết ở người thiếu men G6PD, giảm bạch cầu.
Chống chỉ định
Phụ nữ có thai, đặc biệt 3 tháng đầu thai kỳ. Người thiếu G6PD.
Tránh dùng đồng thời hay ngay sau khi dùng mepacrin (tăng độc tính của primaquin)
Dạng bào chế
Viên 26,3 mg và 13,15 mg dạng muối diphosphat
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
CHƯƠNG 1.
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1
BÀI 1 . THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1
- Trình bày được liên quan giữa cấu trúc và tác động dược lý, tính chất lý hoá và phương pháp kiểm nghiệm của các thuốc kháng histamin H1.
- Trình bày được tác dụng, tác dụng phụ của các thuốc kháng H1
- Hướng dẫn sử dụng được một số thuốc kháng H1 an toàn và hợp lý
1.1. ĐẠI CƯƠNG
1.1.1. Histamin H1
Histamin được tạo thành từ histidin dưới tác dụng của men histindin decarboxylase và pyridoxin phosphat
NH2 COOH
pyridoxin phosphat histidin decarboxylase
NH2
HN N
Histidin
HN N
Histamin
Histamin ở trong các mô của cơ thể thường kết hợp với protein không có hoạt tính. Khi có phản ứng kháng nguyên kháng thể mới phóng thích histamin dạng tự do. Chất này khi gắn vào các thụ thể chuyên biệt của H1, H2, H3 sẽ tạo các hoạt tính sinh học của histamin
Các kháng nguyên có thể là: thức ăn (thường là các protein lạ), dược phẩm (penicillin, aspirin...), phẩm màu, len, lông thú, nọc ong, phấn hoa...
Histamin thường gây ra các tác động sau :
- Co cơ trơn khí phế quản, hệ tiêu hóa
- Giảm huyết áp, dãn thành mao quản, tăng tính thấm của mao quản
- Tăng bài tiết nước bọt, nước mắt, H+ của dạ dày
- Các thuốc kháng H1 làm giãn cơ trơn khí phế quản nhưng không ngăn được sự tiết H+ ở dạ dày.
- Các thuốc kháng H2 làm giảm bài tiết H+ trong dịch vị gây ra bởi gastrin, các thuốc cường cholinergic, các thuốc kích thích phế vị...(xem thêm chương thuốc trị bệnh dạ dày).
1.1.2. Thuốc kháng histamine H1
Thuốc kháng histamin có đặc tính làm mất đi hay ức chế tác dụng của histamin theo cơ chế đối kháng tương tranh thuận nghịch tại các receptor chuyên biệt.
Các thuốc này được sử dụng điều trị các bệnh dị ứng (sổ mũi, mề đay...), say tàu xe, một vài hợp chất cũng được sử dụng do tác động của nó đối với hệ thần kinh trung ương như an thần, kích thích ăn ngon, trị Parkinson...
Liên quan cấu trúc và tác động dược lực
Ar A
R XCCN
1 Ar (CH2)n
R
Cấu trúc chung của các thuốc kháng H1
- A : -CH2-, -NH2, -O-, -CH2O- hay không có
- n = 0 hay 1
- Ar:nhânthơmhaydịvòng
- R: gốc alkyl (thường là methyl)
- X: O (ethanolamin), C (alkylamin), N (ethylendiamin, piperazin, piperidin)
Để có tác dụng kháng histamin:
- N cuối mạch là amin III (dimethylamin > diethylamin)
- Mạch C dài > 2 hay phân nhánh : hoạt lực sẽ giảm
- ThếBrhayCl,Fvàovịtríparacủanhânthơm:hoạtlựctăng(F>Br>Cl>H) Ví dụ : các hợp chất phenothiazin
R
N10 R'
S
R = -CH2-CH2-N(CH3)2
R = -CH2-CH2-N(C2H5)2 R = -(CH2)2-CH2-N(CH3)2
1.2. CÁC THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1
: kháng histamin : anti-parkinson
: an thần mạnh
Các thuốc kháng H1 cổ điển được tìm ra năm 1937 bởi Bovet, Fourneau và Staub với khởi đầu là chất piperoxan (933F) và các hợp chất 929F, 1571F thuộc nhóm ethylendiamin
O
N
O
933F 929F
O
N
N
nho'm propylamin
H N
nho'm ethylenediamin
piperoxan
1.2.1. Nhóm ethylendiamin
nho'm aminoethanol
Khởi đầu từ nghiên cứu hợp chất phenbenzamin người ta đã tìm ra nhóm các hợp chất ethylendiamin, sau đó là các dẫn chất nhóm cyclizin và phenothiazin
Các thuốc kháng H1 thuộc nhóm này gồm có
- Phenbenzamin, antazolin, histapyrrodin, mepiramin
- Tripelenamin, cloropyramin, methapyrilen, thenyldiamin
2
N
Thuốc kháng Histamin H1
Trên thực tế, nhóm này hiện nay ít được sử dụng làm thuốc
1.2.2. Nhóm cyclizin
Nhóm này có rất nhiều dẫn chất mà công dụng khác nhau rất nhiều
Cấu trúc chung của nhóm cyclizin
XYR
Tác dụng antihistamin H1
Cyclizin H H CH3.HCl
Clocyclizin Cl Buclizin Cl
Clocinizin Cl Cetirizin Cl
H CH3
ĐIỀU TRỊ CHÓNG MẶT, GIÃN MẠCH ỐC TIỀN ĐÌNH Cinnarizin H H
Flunarizin F F
CHỐNG SAY TÀU XE
Meclozin Cl H
AN THẦN KINH
Hydroxyzin Cl H
CH2CH CHC6H5 CH2CH CHC6H5 .2HCl
Giãn mạch, tăng oxy cho động mạch
Almitrin
F F
CH2 . 2HCl CH3
CH2CH2OCH2CH2OH.2HCl
CH2CH CH
N
N
X
Y
NNR
3
H
H H
CH2 C(CH3)3 .2HCl CH2CH CH C6H5
CH2CH2OCH2COOH .2HCl
N
CH2CH CH
ĐIỀU CHẾ
HN NH+
Ar
Cl
Ar
Ar
(I)
(I)
ClCOOEt
Ar N CCOOEt
N
N CCOOEt
1. OH-
2. H+,decarboxyl
HN
Ar Ar
N
NH RX
NaNH 2
Ar Ar
N
N R
1.2.3. Nhóm aminoethanol
1.2.3.1. Thuốc kháng histamin H1 nhóm aminoethanol thế hệ 1
DẪN CHẤT ETHER CỦA BENZHYDROL X
Y
Tác dụng antihistamin
Diphenhydramin HCl (Diacephyllinat)
H
H H H
-CH2-CH2-N(CH3)2 CH3
CH2CH2 N
-CH2-CH2-N(CH3)2
-CH2-CH2-N(CH3)2
Clemastin H
Dimenhydrinat H
Tác dụng anti-parkinson, chống trầm cảm Orphenadrin CH3 H
R OH XYR
Dẫn chất của phenyl (2-pyridyl)-methanol
TÁC DỤNG ANTIHISTAMIN
Carbinoxamin
Tác dụng kích thích ăn ngon
Doxylamin
R1 OR
XR1 R
Cl H -CH2-CH2-N(CH3)2 H CH3 -CH2-CH2-N(CH3)2
N
X
4
Thuốc kháng Histamin H1
DIPHENHYDRAMIN HYDROCLORID
C17H21NO.HCl P.t.l: 291,8 Tên khoa học : (RS)-2-(diphenylmethoxy-N,N-dimethylethylamin hydroclorid
ĐIỀU CHẾ
Br+HO CH3 benzydryl bromid
TÍNH CHẤT
CH3 N
K2CO3
CH O N3
CH3
Bột tinh thể trắng, không mùi. Dễ tan trong nước, CHCl3, không tan trong ether. pH dung dịch 5% = 4,6
Tính chất
Tính chất vật lý
Primaquin base là chất lỏng nhớt, sôi ở 175-179 0C, tan trong ether.
Primaquin diphosphat là bôt kết tinh vàng cam, không mùi, vị đắng, chảy ở khoảng 200 oC và bị phân hủy. Dễ tan trong nước, không tan trong ethanol 96%, cloroform và ether. Dễ bị phân hủy ngoài ánh sáng.
Tính chất hóa học
Primaquin phosphat hấp thu UV mạnh, với các cực đại hấp thu ở 225, 265 và 282 nm Primaquin base có tính kiềm, 2 trong 3 N có tính kiềm mạnh (N của nhóm amin I và N trong nhân quinolin), có thể phản ứng với acid tạo muối.
Phản ứng với dung dịch kiềm mạnh và đun nóng, primaquin bị phân hủy giải phóng 6- methoxy-8-aminoquinolin. Chất này cho phản ứng của một amin thơm bậc nhất.
Kiểm nghiệm
Định tính
Đo phổ hấp thu tử ngoại
Đo phổ hấp thu hồng ngoại so với phổ của chất chuẩn
Sắc ký lớp mỏng trên silicagel GF 254, quan sát dưới ánh sáng UV 254 nm .
Phosphat cho phản ứng tạo tủa vàng với amoni molypdat.
Thử tinh khiết
Tạp chất liên quan, mất khối lượng do sấy khô
Định lượng
Bằng phương pháp môi trường khan với HClO4 0,1 M, xác định điểm tương đương bằng phép đo điện thế .
Công dụng, cách dùng.
Diệt thể giao tử (gamet) của các loài Plasmodium, đặc biệt là P.falciparum trong máu người bệnh và làm ung giao tử ở muỗi Anopheles. Do đó dùng để phòng SR chống lây lan. Diệt thể phân liệt trong máu yếu, nên không dùng điều trị SR do P. falciparum. Tác dụng trên thể ngủ và thể phân liệt của P.vivax, P.ovale và P.malariae ở giai đoạn ngoài hồng cầu, nên dùng điều trị tiệt căn, chống tái phát tốt.
Tác dụng phụ
Nôn mửa, đau vùng thượng vị, nhức đầu. Gây methemoglobin huyết ở người thiếu men G6PD, giảm bạch cầu.
Chống chỉ định
Phụ nữ có thai, đặc biệt 3 tháng đầu thai kỳ. Người thiếu G6PD.
Tránh dùng đồng thời hay ngay sau khi dùng mepacrin (tăng độc tính của primaquin)
Dạng bào chế
Viên 26,3 mg và 13,15 mg dạng muối diphosphat
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
You must be registered for see links